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为探究 EMD 基因与孤立性扩张型心肌病（DCM）关系，研究人员分析家族病例，证实 c.23C>G 变异致 DCM，为诊疗提供依据。
扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy，DCM）就像一颗隐藏在心脏中的 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的健康。它表现为左心室或双心室扩张及收缩功能障碍，却又找不到异常负荷或冠状动脉疾病等常见病因。在那些原因不明的 DCM 病例里，约 20 - 35% 是家族遗传导致的。找到背后的遗传原因，不仅能为患者提供更有针对性的治疗方案，还能提前对有患病风险的家庭成员进行检测，做到早发现、早预防。但现实却很残酷，常规的基因筛查只能解释 15 - 40% 的家族性 DCM 病例，还有大量谜团等待解开。
在众多可能与 DCM 相关的基因中，EMD 基因一直备受关注却又充满争议。它编码的核纤层蛋白（emerin）在身体各处广泛表达。以往研究认为，EMD 基因的致病性变异主要与 X 连锁 Emery - Dreifuss 肌肉萎缩症 1 型（Emery–Dreifuss muscular dystrophy type 1，EDMD1）有关，这种疾病通常伴随着关节挛缩、骨骼肌萎缩，随后还会出现心律失常、心脏传导缺陷和心房扩张等症状。虽然有人怀疑 EMD 基因与孤立性 DCM 存在联系，可一直没有足够的证据来证实。更让人困惑的是，一些研究表明 EMD 基因在孤立性 DCM 中似乎并没有起到作用，因此在当前的 DCM 基因筛查指南里，EMD 基因也没有被列入已知的非综合征性家族性 DCM 相关基因名单。
为了揭开这个谜团，来自瑞典哥德堡大学附属医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》上，为我们理解 EMD 基因与孤立性 DCM 的关系带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，他们收集了一个瑞典家族的成年成员信息，包括临床资料和生物样本。在基因检测上，先是利用商业基因面板对相关基因的外显子和外显子 - 内含子边界进行靶向测序，之后又针对发现的 EMD 基因变异进行级联筛查，还通过全基因组测序寻找其他可能相关的变异。同时，采用免疫组化分析来检测心肌和骨骼肌样本中核纤层蛋白的水平，通过蛋白质免疫印迹（Western blot）分析和互补 DNA（cDNA）分析进一步研究基因表达情况 。
研究结果如下：
- 家系与遗传模式：研究涉及一个有疑似 X 连锁 DCM 病史的瑞典家族，共 25 名在世成员及 5 名已故男性成员的医疗记录。通过分析六代家系图谱，发现六名男性符合 DCM 诊断标准，且患病男性通过无症状女性相互关联，家系遗传模式符合 X 连锁遗传。
- 基因变异鉴定：对两名患病男性进行基因筛查，发现位于 X 染色体上 EMD 基因的错义变异 c.23C>G（p.Ser8Trp）。该变异预测会导致核纤层蛋白 LEM 结构域第 8 位丝氨酸被色氨酸取代，此位置在哺乳动物中高度保守，且丝氨酸和色氨酸理化性质差异大。当时在数据库中未发现该变异，之后虽有提交至 ClinVar，但此前未曾报道。
- 变异与疾病共分离：对其余患病男性进行靶向检测，证实六名患病男性均为该变异的半合子。通过对男性家族成员进行分离分析，计算得出优势对数计分（LOD score）为 3.9（大于 3.0 表明 EMD 基因位点与 DCM 存在连锁），全似然贝叶斯因子（FLB）计算结果显示支持因果关系的比值大于 2500:1 ，表明该变异与 DCM 共分离。
- 核纤层蛋白缺乏：对三名患病男性的心肌样本和两名患病男性的三角肌样本进行检测，免疫组化染色显示心肌细胞核膜和骨骼肌细胞核膜中的核纤层蛋白水平显著降低，部分样本甚至完全缺失。蛋白质免疫印迹分析进一步证实骨骼肌中全长核纤层蛋白水平极低。cDNA 分析则表明 EMD 基因能正常转录，且未出现异常剪接。
- 肌肉与心脏表型：六名患病男性均无神经肌肉症状，对其中五名进行神经肌肉检查，未发现与 EDMD1 相关的关节或骨骼肌症状，血清肌酸激酶水平正常，肌肉活检也未显示肌病迹象。在心脏方面，六名男性在 36 - 50 岁被诊断为 DCM，部分进展为终末期心力衰竭并接受心脏移植。他们常出现心脏传导缺陷和室性心律失常，部分患者在心室尺寸正常时就出现相关症状。心脏磁共振成像（CMRI）显示存在缺血和非缺血混合的晚期钆增强模式。对一名男性患者的疾病进展监测发现，其在 DCM 诊断前 8 年就出现心电图异常和 CMRI 改变。在 17 名女性 EMD 基因变异携带者中，有一名 71 岁时出现频发室性早搏，74 岁时被诊断为 DCM 。
研究结论和讨论部分指出，该研究为 EMD 基因与无肌肉萎缩的 DCM 之间的关联提供了新证据，表明孤立性 DCM 可能是 EMD 基因的一种独立表型，与 EDMD1 不同。该家族的心脏表型与 LMNA 相关 DCM 有相似之处，如心脏传导缺陷和室性心律失常，这提示对于此类患者，或许应考虑早期植入植入式心脏转复除颤器（ICD）来预防心源性猝死。虽然研究表明 EMD 基因变异对整体疾病负担的贡献可能有限，但鉴于其与疾病的关联，在非综合征性 DCM 或致心律失常性心肌病的基因筛查中，EMD 基因仍有纳入的价值。不过，研究也存在局限性，比如样本来自单一家庭，临床检查数据在患者间存在不一致性等。未来还需要更多研究来进一步明确 EMD 基因在 DCM 中的作用机制，探索其特定变异导致心脏特异性表型的原因，以及确定该基因在更广泛人群中的影响。这项研究为心肌病的诊疗开辟了新方向，有望在未来推动相关疾病的精准医疗发展。
