构建哥伦比亚遗传性癌症项目：高危队列中种系致病性和可能致病性变异谱分析

为明确哥伦比亚实体瘤患者遗传性癌症综合征（HCS）频率及变异谱，研究发现 26% 患者有 PVs，强调基因检测重要性。

　　在遗传研究的舞台上，拉丁美洲的故事正逐渐展开，但仍有许多未知等待探索。遗传性癌症综合征（Hereditary Cancer Syndromes，HCS）在全球所有恶性肿瘤中占比 5% - 10%，源于癌症易感基因（Cancer Susceptibility Genes，CSGs）中的种系致病性或可能致病性变异（Pathogenic or Likely Pathogenic Variants，PVs）。随着下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）技术在癌症遗传学领域的广泛应用，癌症风险评估有了显著提升。然而，在拉丁美洲，除了 BRCA1 和 BRCA2 基因的 PVs 在遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（Hereditary Breast and Ovarian Cancer，HBOC）中研究较为深入外，其他与乳腺癌和卵巢癌以外癌症风险相关的 HCS 却鲜为人知。

哥伦比亚作为拉丁美洲第三大人口国家，其人群具有独特的遗传背景，与欧洲、非洲和美洲原住民的基因存在不同程度的相似性。然而，当地在临床癌症遗传学研究方面存在诸多障碍，如基础设施有限、湿实验室技术和 NGS 数据分析的培训不足，以及医疗专业人员对识别高危个体和家庭的教育项目匮乏等。这些问题不仅阻碍了对 HCS 中 PVs 谱的研究，也导致人类疾病遗传研究存在明显的地域差距，研究大多集中在欧洲或白人血统的人群。

为了填补这些知识空白，来自哥伦比亚国家癌症研究所（Instituto Nacional de Cancerología，INC - C）等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们建立了哥伦比亚最大的机构遗传性癌症项目，旨在为疑似 HCS 患者提供全面护理，并深入了解 HCS 的分子流行病学。该研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》上。

研究人员采用了基于注册表的研究方法。研究对象为 2018 年 4 月至 2020 年 6 月期间，参与机构遗传性癌症项目且年龄≥18 岁的实体瘤患者。这些患者需满足美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南或其他国际指南定义的 HCS 标准，并接受了种系基因检测（Germline Genetic Testing，GGT）。最终纳入分析的 769 例成年患者，涵盖了乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等多种癌症类型。

在基因检测方面，研究使用定制的 105 - 癌症基因面板检测，通过标准化、经过验证的 NGS 方法，在诊断实验室进行检测。对检测得到的遗传数据，研究人员运用统计分析方法，对分类变量进行频率分布分析，通过多种检验方法比较 PVs 携带者和非携带者的差异，并使用多项逻辑回归分析预测乳腺癌患者患遗传性乳腺癌综合征及携带不同基因 PVs 的可能性。

研究结果显示，在 769 例患者中，26%（197/769）的患者检测到 216 个 PVs，这些 PVs 分布在 43 个基因中，其中 33 个为复发性变异。42%（321/769）的病例检测到一个或多个意义不明的变异（Variants of Uncertain Significance，VUS），33%（251/769）的病例未检测到 PVs 或 VUS。整体上，21%（160/769）的患者被诊断为 HCS，其中 HBOC 最为常见，占 9%（73/769），主要由 BRCA1 或 BRCA2 基因的 PVs 引起；林奇综合征（Lynch Syndrome，LS）次之，占 4%（30/769）。

不同癌症类型中，PVs、VUS 和非携带者的比例存在差异。在乳腺癌患者中，26% 有 PVs，41% 只有 VUS，33% 为非携带者；结直肠癌患者中，这一比例分别为 33%、48% 和 19%；卵巢癌患者中为 26%、38% 和 36%；其他成年癌症患者中为 16%、41% 和 42%。此外，三阴型乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）亚型和双侧发病是遗传性乳腺癌的重要预测指标。

研究还发现了一些复发性种系 PVs，如 BRCA1、BRCA2、ATM 等基因的特定变异在多个患者中出现。不同基因的 PVs 在不同癌症类型和分子亚型中呈现出特定的分布模式，这为进一步理解癌症的遗传机制提供了重要线索。

在讨论部分，研究人员指出，该研究针对哥伦比亚癌症患者的可操作种系发现，填补了遗传研究的空白，凸显了理解遗传多样性对解决健康差异的重要性。尽管项目实施后咨询量有所增加，但服务获取仍存在差异，多数参与者来自城市地区。研究中 HCS 和 PVs 的患病率与其他地区的研究结果存在差异，体现了不同人群的遗传特征差异。此外，研究还存在一些局限性，如数据库构建困难、样本代表性不足、级联检测受限等。

总的来说，这项研究首次全面分析了哥伦比亚高危癌症患者队列中的 HCS，确定了可操作和复发性的 PVs，为深入了解肿瘤学中的种系 PVs 提供了重要依据。通过建立机构注册表，收集了丰富的数据，有助于进一步研究 HCS 的分子流行病学，也为其他具有相似风险特征的拉丁美洲人群提供了参考，为未来改善癌症遗传诊断和治疗策略奠定了基础。