LRRK2 抑制剂 MLi-2 对 1 型戈谢病患者外周血巨噬细胞 GCase 活性影响研究

为探索治疗帕金森病（PD）等相关疾病新途径，研究人员评估 LRRK2 抑制剂 MLi-2 对 1 型戈谢病（GD）患者细胞 GCase 活性影响，结果无作用。

　　编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase）的 GBA1 基因双等位基因突变，会引发戈谢病（GD），也是帕金森病（PD）的重要风险因素。大多数情况下，GBA1 基因突变位于编码酶活性位点之外的区域，因构象改变的酶转运至溶酶体的效率降低，导致 GCase 活性下降。用于治疗 GD 的药物（酶替代疗法）无法穿过血脑屏障，因此对神经元型 GD 或与 GBA1 基因突变相关的 PD（GBA1 -PD）治疗无效。目前，富含亮氨酸重复激酶 2（LRRK2）抑制剂正进行治疗 PD 的临床试验。此前研究表明，抑制 LRRK2 可提高患者特异性 GBA1 -PD 细胞中的 GCase 活性。研究人员评估了 LRRK2 抑制剂 MLi-2 对 1 型 GD 患者外周血巨噬细胞原代培养物中 GCase 活性的影响。通过高效液相色谱 - 串联质谱（HPLC-MS/MS）测定添加和未添加 MLi-2 培养的细胞中 GCase 的活性及其底物水平。结果发现，LRRK2 抑制对 GD 患者组的 GCase 活性没有影响。