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为探究 SNP 与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝癌（HCC）的关系，研究人员开展研究，发现 PNPLA3 某些变异与多种因素相关，有重要意义。
在全球范围内，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）正逐渐成为一个极具挑战性的健康难题，它在全球常见癌症中排名第六。2020 年，全球新增病例超 90 万，预计到 2025 年，每年新增病例将超百万。而非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）正日益成为导致肝脏疾病和 HCC 的主要原因。环境风险因素与遗传易感性相互作用，在 NAFLD 相关 HCC 的发生发展中起着关键作用。
此前研究发现，在 NAFLD 的发病机制中，多个基因的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）与之相关。例如，编码类 patatin 磷脂酶结构域蛋白 3（Patatin-like Phospholipase Domain-containing Protein 3，PNPLA3）的基因上的 SNP（rs738409），与肝脏脂肪 / 甘油三酯含量以及 NAFLD 易感性显著相关。此外，PNPLA3 基因的其他多态性（如 rs2281135、rs2294918）、跨膜 6 超家族成员 2（Transmembrane 6 Superfamily Member 2，TM6SF2）基因的变异（rs58542926）和膜结合 O - 酰基转移酶结构域包含 7（Membrane Bound O-acyltransferase Domain Containing 7，MBOAT7）基因的 rs641738，也都被报道与 NAFLD 及相关疾病存在联系。然而，肿瘤大小、结节性和甲胎蛋白（Alpha Fetoprotein，AFP）水平等因素，作为 HCC 的重要预后指标，它们与这些基因变异之间的关系尚未完全明确。同时，血清微小 RNA - 122（MicroRNA - 122，miR - 122）和外周血白细胞端粒长度作为潜在的生物标志物，在 NASH 相关 HCC 中的作用也有待进一步研究。
在斯里兰卡，近三分之一的城市成年人口患有 NAFLD，且已有数据表明 PNPLA3 rs738409 与 NAFLD 易感性有关。面对如此庞大的 HCC 潜在风险人群，迫切需要更有效的早期检测方法。腹部超声虽为有效手段，但大规模使用时成本效益存疑。因此，基于风险分层的个体化筛查成为研究热点，而基因变异分析是提高精准筛查有效性的关键。然而，亚洲地区关于 NAFLD 相关 HCC 的遗传易感性和临床预后因素的研究数据极为匮乏。
为填补这一知识空白，来自斯里兰卡科伦坡大学和科伦坡北部肝脏疾病中心的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《BMC Gastroenterology》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，选取了 48 例经诊断患有 NASH 相关 HCC 的患者作为样本队列，样本来自斯里兰卡拉加马的北科伦坡肝脏疾病中心。通过结构化问卷和临床记录获取患者的社会人口学数据、临床和生化特征信息。接着，进行样本采集，收集患者外周静脉血，分离血浆、血清和血细胞并妥善保存。然后，对样本进行 SNP 基因分型，利用商业试剂提取 DNA，通过聚合酶链反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）检测 PNPLA3 rs738409、PNPLA3 rs2281135、PNPLA3 rs2294918、TM6SF2 rs58542926 和 MBOAT7 rs641738 这 5 个 SNP 位点。同时，运用实时定量 PCR 技术分别测定白细胞端粒长度和血清中 miR - 122 水平。最后，使用 IBM? SPSS Statistics 软件进行统计分析，探究各 SNP 与肿瘤预后因素、生物标志物以及其他风险因素之间的关系。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 基因型分布：在该研究队列中，TM6SF2 rs58542926 最常见的基因型是纯合野生型，PNPLA3 rs2294918 是纯合突变型，而 PNPLA3 rs738409、PNPLA3 rs2281135 和 MBOAT7 rs641738 则以杂合基因型最为常见。
- SNP 与预后因素的关联：研究发现，测试的 SNP 与 NASH 相关 HCC 患者的肿瘤大小和 AFP 水平均无关联，但 PNPLA3 rs2281135 与 HCC 肿瘤结节性存在显著关联。
- SNP 与预测生物标志物的关联：NASH 相关 HCC 患者的白细胞端粒长度与测试的 SNP 无统计学显著关联，而 PNPLA3 rs2281135 和 PNPLA3 rs2294918 与患者的 miR - 122 表达水平显著相关，且较大肿瘤的 miR - 122 水平显著更高。
- SNP 与风险因素的关联：除 PNPLA3 rs2281135 与 NASH 相关 HCC 队列的年龄和 BMI 存在统计学显著关联外，其他 SNP 与测试的风险因素均无关联。
研究结论和讨论部分指出，在斯里兰卡 NASH 相关 HCC 队列中，特定的 PNPLA3 变异（rs2281135 和 rs2294918）与肿瘤结节性、较高的 miR - 122 表达以及不同的人口统计学特征（如年龄和 BMI）相关，这表明 PNPLA3 变异可能对肿瘤侵袭性有影响。然而，该研究存在一定局限性，如样本量较小，且研究对象主要为僧伽罗族，限制了研究结果的普遍性。未来需要更大规模、种族更多样化的队列研究来进一步验证这些发现。同时，利用已识别的遗传标记进行预测性检测，有助于分析 NASH 患者发展为 HCC 的可能性，对提高 HCC 的早期检测和精准筛查具有重要意义，有望为临床实践中风险分层模型的建立提供有价值的参考，从而改善临床决策。
