SGLT2抑制剂对 ob/ob 小鼠代谢影响较弱，肥胖治疗或需新策略

为探究不同能量状态对 SGLT2抑制剂（SGLT2i）反应的影响，研究发现其对 ob/ob 小鼠代谢效果不如瘦小鼠，为肥胖治疗提供参考。

　　在现代医学领域，代谢性疾病的治疗一直是研究的热点。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT₂i）自问世以来，就展现出了超越降糖作用的益处，像是在治疗心力衰竭、慢性肾脏疾病以及延缓代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进展等方面都有潜在效果。然而，其发挥保护作用的具体机制却如同迷雾一般，尚未完全明晰。而且，不同患者使用 SGLT₂i 后的疗效差异很大，对于肥胖患者而言，SGLT₂i 的效果是否会打折扣也不清楚。

在这样的背景下，来自意大利帕多瓦大学（University of Padua）等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《BMC Endocrine Disorders》上。该研究旨在探究不同能量状态是否会影响机体对 SGLT₂i 的反应。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 9 周龄的 C57BL/6J 野生型（WT）小鼠和 B6.V - LEP^ob/ob小鼠（一种遗传肥胖模型小鼠），将小鼠分为对照组和用药组，用药组给予达格列净（dapagliflozin）0.15 mg/Kg/ 天进行为期 4 周的治疗。实验过程中，监测小鼠体重、血糖变化，评估食物摄入量和食物效率。还运用了 RNA 提取、实时荧光定量 PCR（Real - time PCR）技术，检测肝脏、皮下脂肪组织（SAT）、内脏脂肪组织（VAT）和棕色脂肪组织（BAT）中 FGF - 21 等基因的表达；通过蛋白质测定实验，检测 FGF - 21 的蛋白浓度；利用比色法测定肝脏甘油三酯含量；采用染色技术观察组织形态。

研究结果如下：

1. 达格列净对代谢表型的影响：治疗前，ob/ob 小鼠的血糖水平和体重明显高于瘦小鼠。治疗 4 周后，达格列净虽能降低两组小鼠的血糖水平，但在瘦小鼠中体重下降更为显著。在食物摄入方面，治疗前 ob/ob 小鼠的食物摄入量略有增加但不显著，治疗后 ob/ob 小鼠食物摄入量显著增加，而瘦小鼠无明显变化。此外，达格列净治疗后，瘦小鼠的 BAT 中 UCP1 表达显著增加，而 ob/ob 小鼠无此变化，这或许能解释两组小鼠体重下降差异的原因。
2. 达格列净对 FGF - 21 基因表达的影响：基础状态下，除 BAT 外，ob/ob 小鼠其他组织中的 FGF - 21 表达均高于瘦小鼠。治疗后，达格列净仅使瘦小鼠的 VAT 和肝脏中 FGF - 21 基因表达增加，ob/ob 小鼠则无变化，肝脏中 FGF - 21 蛋白表达也呈现类似趋势。
3. 达格列净对 FGF - 21 相关受体表达的影响：研究发现，达格列净对瘦小鼠和 ob/ob 小鼠各组织中 FGF - R1、FGF - R2、FGF - R4 和 β - klotho 的表达均无明显影响。
4. 达格列净对肝脏甘油三酯含量和纤维化标志物表达的影响：治疗前，ob/ob 小鼠肝脏甘油三酯含量高于瘦小鼠，治疗后两组小鼠的甘油三酯含量均无明显变化。在肝脏纤维化标志物方面，达格列净治疗后，除 ob/ob 小鼠中 TNF - α 表达增加、瘦小鼠中 α - SMA 表达降低外，其他标志物无明显变化。

研究结论和讨论部分指出，SGLT₂i 对 ob/ob 小鼠的代谢影响不如对瘦小鼠明显，这可能与肥胖导致的 SGLT₂i - FGF - 21 轴异常有关。肥胖时，FGF - 21 水平虽高，但机体可能处于 FGF - 21 抵抗状态，使得 SGLT₂i 的效果受限。此外，该研究未观察到达格列净对肝脏甘油三酯含量的显著影响，这可能与治疗时间短等因素有关。并且，SGLT₂i 对肝脏纤维化标志物的影响也不明显，限制了其在肝纤维化治疗中的应用。

这项研究为理解 SGLT₂i 在肥胖患者中的作用提供了重要依据，提示在治疗肥胖相关疾病时，需要考虑患者的能量状态和 FGF - 21 抵抗等因素，为后续开发更有效的治疗策略指明了方向，也为进一步研究 SGLT₂i 的作用机制和优化临床应用奠定了基础。