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为探究 lncRNA-MALAT1 在三阴性乳腺癌（TNBC）中的作用及机制，研究发现其可通过 MALAT1/miR-106a-5p/REEP5 轴促进 TNBC 进展，为 TNBC 诊疗提供新思路。
在癌症的世界里，乳腺癌无疑是一个 “狠角色”，而三阴性乳腺癌（TNBC）更是其中的 “佼佼者”。TNBC 是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（Her-2）均为阴性的乳腺癌亚型，占乳腺癌的 10%-20% 。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC 恶性程度更高，治疗效果更差，患者的预后也更不理想。腋窝淋巴结转移（ALNM）是影响 TNBC 患者预后的重要因素，然而，目前对于 TNBC 发生的分子机制仍知之甚少，这也使得寻找新的治疗方法迫在眉睫。
为了攻克这一难题，浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院）和浙江省肿瘤医院的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于长链非编码 RNA（lncRNA），这类曾经被视为 “垃圾” 的 RNA 分子，近年来逐渐成为癌症研究领域的热点。研究人员推测，lncRNA 或许隐藏着 TNBC 的 “秘密”。
经过一系列的研究，研究人员发现 lncRNA-MALAT1 在 TNBC 中高度表达，并且与腋窝淋巴结转移呈正相关。更重要的是，他们揭示了 MALAT1 可以作为竞争性内源性 RNA（ceRNA），通过海绵吸附 miR-106a-5p 靶向受体表达增强蛋白 5（REEP5），从而促进 TNBC 细胞的增殖、侵袭和迁移。这一发现为 TNBC 的诊断和治疗提供了新的理论依据，有望为 TNBC 患者带来新的希望。该研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是生物信息学分析，通过 UCSC xena 数据库和 starbase 数据库，对 TCGA BRCA 数据集的 RNA 序列和临床特征进行挖掘和分析；二是细胞实验，利用多种细胞系进行细胞转染、定量 RT-PCR 分析、Western blot、Transwell assay、CCK-8 assay、Wound healing assay 等实验；三是双荧光素酶报告基因实验，用于探究 miR106a-5p 与 REEP5 的结合关系；四是收集临床样本，包括 50 例 TNBC 患者的肿瘤及癌旁组织、血清（20 名健康女性作为对照组），并进行免疫组化（IHC）检测。
下面具体来看研究结果：
- MALAT1/miR-106a-5p/REEP5 轴促进 TNBC 进展（生物信息学分析）：研究人员通过生物信息学分析发现，MALAT1 在有淋巴结转移的 TNBC 患者中显著高表达，且高表达 MALAT1 的患者总生存期较差。进一步研究发现，13 种 miRNA 与 MALAT1 存在靶向关系，其中 4 种（hsa-miR-106a-5p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-876-5p 和 hsa-miR-92b-3p）符合 ceRNA 调控关系。综合分析后，最终确定了 MALAT1/miR106a-5p/REEP5 ceRNA 轴，表明 MALAT1 可能通过该轴在 TNBC 淋巴结转移中发挥重要作用。
- MALAT1、miR-106a-5p 和 REEP5 在 TNBC 细胞中的表达：RT-qPCR 结果显示，MALAT1 和 REEP5 在 TNBC 细胞中显著高表达，而 miR106a-5p 则显著下调，提示这三个基因可能在 TNBC 的发生和发展中起重要作用。
- MALAT1、miR-106a-5p 和 REEP5 基因影响 TNBC 细胞的进展：通过使用 shRNA 和 mimics 对基因进行下调和上调，并经 RT-qPCR 验证，研究发现敲低 MALAT1 或 REEP5，以及过表达 miR-106a-5p，均可显著降低 TNBC 细胞的增殖、侵袭和迁移能力，表明这三个基因可调节 TNBC 细胞的相关能力。
- MALAT1 可通过 ceRNA 机制在 TNBC 中发挥致癌作用：实验表明，下调 MALAT1 可显著降低 REEP5 基因和蛋白水平，同时增加 miR-106a-5p 水平；miR-106a-5p 可调节 REEP5 的表达，但对 MALAT1 无调节作用；双荧光素酶报告基因实验证实 miR-106a-5p 可靶向 REEP5 的 3’UTR 区域。综合这些结果，表明 MALAT1、miR-106a-5p 和 REEP5 之间存在 ceRNA 机制，在 TNBC 中发挥致癌作用。
- MALAT1、miR-106a-5p 和 REEP5 在 TNBC 患者原发性乳腺肿瘤组织和血清中的表达：RT-qPCR 检测发现，TNBC 患者肿瘤组织中 MALAT1 和 REEP5 基因表达上调，miR-106a-5p 表达下调，血清中也呈现类似趋势。且 MALAT1 和 REEP5 基因表达水平随淋巴结转移程度增加而升高，miR-106a-5p 则相反。IHC 检测显示不同淋巴结转移组 REEP5 蛋白表达存在差异。
研究结论表明，LncRNA MALAT1 在 TNBC 中过表达，可通过 MALAT1/miR-106a-5p/REEP5 ceRNA 轴促进 TNBC 的进展。这一发现不仅为 TNBC 的诊断和治疗提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点，也为深入理解 TNBC 的发病机制提供了新的视角，有望推动 TNBC 诊疗领域的进一步发展，为更多患者带来生存的希望。未来，研究人员还将对 MALAT1/miR-106a-5p/REEP5 ceRNA 信号通路的下游机制进行更深入的研究，探索其与 TNBC 淋巴结转移和蛋白聚糖能力之间的关系，为 TNBC 的精准治疗奠定更坚实的基础。
