通过机器学习表型分析进行跨祖先罕见变异关联研究，揭示代谢功能障碍相关脂肪性肝病的遗传机制

为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）研究中的难题，研究人员开展相关研究，发现 27 个相关基因，意义重大。

　　代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和脂肪性肝炎（MASH）是全球关注的健康问题，它们有着较高的遗传度，这意味着基因在这些疾病的发生发展中起着重要作用。近年来，全基因组关联研究（GWAS）虽然发现了一些与 MASLD 相关的基因位点，但大多是与常见单核苷酸变异相关，且位于非编码区，难以确定致病基因，这些变异对 MASLD 遗传度的解释也有限。相比之下，罕见和超罕见的错义或蛋白质截断变异（PTVs）可能直接影响蛋白质功能，有助于揭示相关基因在 MASLD 病理生理学中的作用，并为寻找新的治疗靶点提供线索。然而，目前针对 MASLD 的罕见变异研究存在诸多困难，样本规模小，研究对象多集中于欧洲或亚洲人群；MASLD 的准确表型分析也颇具挑战，电子健康记录中常用的 ICD - 10 代码会低估其患病率，而磁共振成像（MRI）估计的质子密度脂肪分数（PDFF）虽能解决部分诊断问题，但因设备要求高，无法在大样本人群中进行评估，且这两种方法都难以反映疾病的严重程度。因此，开展大规模、多人群的 MASLD 罕见变异研究，寻找更有效的研究方法迫在眉睫。

来自美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Genome Biology》上。该研究旨在探索罕见和超罕见编码变异与 MASLD 相关表型之间的关系，通过创新的研究方法，发现了多个与 MASLD 发病机制相关的基因，为深入理解 MASLD 的遗传机制和开发新的治疗方法提供了重要依据。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：

1. 多队列研究：使用来自英国生物银行（UK Biobank）、美国 “我们所有人”（All of Us）和 BioMe 的 736,010 名不同血统参与者的数据，增加了样本的多样性和研究结果的普遍性。
2. 机器学习预测表型：构建梯度提升模型预测 log (PDFF) 和 MASLD 状态，有效扩大了样本量，提高了遗传关联测试的统计效力。
3. 遗传关联测试：采用 regenie 软件进行关联测试，对参与者和变异进行质量控制，并进行分层分析，以探究不同血统和性别的关联差异。

下面来看看具体的研究结果：

1. 跨祖先分析真实 MASLD 和 PDFF：对五个队列的参与者进行研究，测试罕见变异与 PDFF 和 MASLD 诊断的关联并进行荟萃分析。在荟萃分析中，单变体测试发现了两个全外显子组显著变异，分别位于 XAB₂和 CDH₅基因；基因水平测试发现了两个具有 Bonferroni 显著检验的基因，即 APOB 和 MYCBP₂。此外，研究还部分重复了先前研究中发现的 MASLD 相关编码变异，并鉴定出 16 个新的罕见和超罕见编码变异关联。
2. 构建预测的 MASLD 和 PDFF 表型：研究人员构建机器学习模型预测 MASLD 和 PDFF 表型。预测 PDFF 模型在测试中表现良好，与真实 log (PDFF) 测量值的相关性较高，在识别脂肪变性方面也有较好的性能。利用这些预测表型进行遗传关联测试，发现预测表型比真实表型能更准确地识别与 MASLD 相关的遗传关联，且具有更高的统计效力。
3. 罕见和超罕见编码变异关联：对预测的 MASLD 和 PDFF 进行罕见和超罕见变异关联测试，单变体测试分别从 4 个和 14 个基因中鉴定出 4 个和 15 个全外显子组显著变异；基因水平测试分别鉴定出 12 个具有 Bonferroni 显著检验的基因。这些变异和基因与 MASLD 相关测量、风险因素和结局存在关联，且部分变异和基因在不同血统和性别中存在差异。

研究结论和讨论部分指出，该研究通过跨祖先荟萃分析和预测表型的关联测试，共鉴定出 27 个与 MASLD 发病机制相关的基因，其中 23 个为新发现的基因。许多基因参与了已知的 MASLD 发病机制，如脂质代谢、胰岛素抵抗和肥胖等过程。这一研究结果为未来研究 MASLD 的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要的路线图。然而，研究也存在一定的局限性，如依赖 ICD - 10 代码定义 MASLD 可能存在准确性问题，大多数关联结果受欧洲血统参与者的影响较大，预测表型可能存在误差，部分基因的功能特征尚不明确，且缺乏肝脏组织学数据等。但总体而言，该研究为 MASLD 的研究开辟了新的方向，有望推动相关领域的进一步发展。