一篇新论文表明，低温会引发变形蛋白质

在一篇新论文中，两位研究人员提出，许多变质蛋白具有“潜在的温度依赖性”。如果得到证实，这将意味着温度——尤其是低温——在引发变形蛋白的变形中起着重要作用。

　　

变形蛋白可以被视为人类、动物和细菌细胞中的“变形者”。它们能够在两种截然不同的形状之间大幅切换，从而适应不断变化的环境并执行多种功能。

尽管变形蛋白在生物体中有其用途，但人们对它们如何变形知之甚少。为了帮助解开这个谜团，《美国科学院院刊》（PNAS）“观点”栏目的一篇新论文提出了一个“大胆的理论”，该论文的共同作者、马里兰大学化学与生物化学系以及生物科学与生物技术研究所（IBBR）的教授约翰·奥班（John Orban）如是说。

奥班和他的共同作者、加州大学默塞德分校的化学与生物化学教授安迪·李旺（Andy LiWang）提出，许多变形蛋白具有“潜在的温度依赖性”。如果这一理论得到证实，那就意味着温度——尤其是低温——在触发变形蛋白的变形中起着根本性作用。

最终，更好地理解变形蛋白可能会推动生物医学研究以及救命药物的开发。

“有可能设计出具有多种功能的可切换蛋白质，”奥班说，“它们可以是潜入癌细胞并伪装成一种状态的隐形蛋白，但在特定环境条件下切换到能够杀死细胞的状态，例如。”

已知变形蛋白会在各种环境“触发因素”——例如酸度或氧化的变化——的影响下改变形状，但奥班和李旺的理论更进了一步。他们的研究试图解释变形蛋白可以呈现的各种形状之间为何存在一种平衡。

“变形蛋白只有在两种状态之间存在平衡时才能变形，我们的假设是这种平衡的底层原因是基于温度的，”奥班说，“我们认为这可能是一种普遍机制。”

奥班说，这一假设是受到他2023年共同撰写的一篇论文的启发。那篇论文揭示了一种经过设计的变形蛋白在研究人员将温度调整在5到30摄氏度的“相对狭窄”范围内时，会在折叠状态之间来回切换。

“现在有一些其他天然存在的变形蛋白会这样做，但这是第一个仅使用温度就能可逆切换的经过设计的蛋白的例子，”奥班说，“我和安迪开始进一步讨论，想知道其他变形蛋白是否也遵循相同的模式。”

在他们的新PNAS论文中，奥班和李旺调查了26对之前研究过的变形蛋白，尽管之前从未考虑过这种温度依赖性理论。具体来说，研究人员分析了从一种蛋白状态到下一种状态的疏水接触的差异——这些是排斥水的区域，有助于保持结构的稳定。

在有实验数据的地方，研究人员发现几乎每一对蛋白在疏水接触方面都有显著差异，而且这些差异与温度依赖性变化密切相关。低温状态与较少的疏水接触相关联，从而导致一种更灵活的状态，这种状态有利于变形。

到目前为止发现的证据似乎支持了他们关于温度在变形蛋白中作用的理论。

“这是一个工作假设，但到目前为止得到了支持，”奥班说，“我们感到惊讶，因为我们认为这是一个相当大胆的想法。”

展望未来，这项研究可以应用于寻找更多的变形蛋白，这些蛋白很难被识别。全球蛋白质数据库包含大约20万个已知的单态蛋白——那些具有单一稳定结构的蛋白——但不到100个变形蛋白。通过使用温度作为触发因素，奥班认为一些被认为是单态的蛋白可能会发生变形，从而揭示它们作为变形蛋白的真实本质。

尽管奥班的主要动机是回答触发变形蛋白的底层机制问题，但他对未来应用也持乐观态度。

“到目前为止，我们的兴趣主要是基础性的，但我们讨论了可能的生物技术应用，我认为这不是空中楼阁，”奥班说，“我认为在不久的将来，我们将能够更可靠地预测变形蛋白，设计它们并让它们为我们工作，这是完全有可能的。”