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这篇综述系统评估了老年难治性抑郁症（TRLLD）治疗效果，发现现有证据有限，需更多高质量研究。
一、引言
在抑郁症的治疗领域中，有一种情况让医生们颇为棘手，那就是当患者的抑郁障碍经过恰当治疗后仍效果不佳，这种情况被称为难治性抑郁症（TRD）。而在老年人群体中，这种情况更为复杂。近期的一项荟萃分析显示，65 岁及以上的老年抑郁症（LLD）患者在接受相当于氟西汀 30mg / 天的平均剂量抗抑郁药治疗后，仅有 50.7% 的患者抑郁症状能减轻至少 50%。老年难治性抑郁症（TRLLD）常常伴随着焦虑、睡眠障碍等其他疾病，严重影响着老年人的生活质量，而且这类患者自杀和自杀未遂的发生率也更高。
治疗 TRLLD 面临着诸多挑战。如果患者对两种抗抑郁药物试验，如常用的选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或 5 - 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）没有反应，那么他们对后续的药物治疗也不太可能有效果。并且，基于美国医疗保险数据的队列研究表明，≥65 岁的 TRD 患者的全因总医疗保健成本大约是非 TRD 的重度抑郁症（MDD）患者的 1.5 倍。由于老年精神科护理资源有限，TRLLD 常常在初级医疗保健机构进行管理，而这种管理方式往往不够理想。
目前，还没有专门针对 TRLLD 治疗的全面临床指南。虽然 2021 年加拿大老年人抑郁症预防、评估和治疗指南建议临床医生优先评估药物依从性，并且提出电休克疗法（ECT）可作为部分有反应、治疗抵抗或对药物治疗不耐受的老年患者急性期治疗后的维持治疗选择，但这些建议的证据并不充分。自 2011 年以来，关于 TRLLD 治疗效果的研究大多是叙述性综述，缺乏更新的系统评价。因此，开展一项系统评价，评估 TRD 治疗的临床效果并对证据质量进行评价十分必要。
二、方法
本次研究采用了全面且严谨的方法。研究人员在多个主要数据库，如 MEDLINE、EMBASE、CINHAL、PsycINFO 和 Cochrane 图书馆中，搜索了所有与 LLD、抵抗和治疗相关的术语。同时，还通过国家和国际试验注册中心以及抑郁症心理治疗的专业数据库，搜索了截至 2024 年 3 月的正在进行的试验。并且，该综述已在 PROSPERO 注册（协议注册号：CRD42024510508）。
在筛选研究时，设定了严格的纳入标准。参与者必须是年龄大于 60 岁，根据广泛认可的临床标准，如《精神疾病诊断与统计手册》第 5 版（DSM-5）、《国际疾病分类》第 10 版（ICD-10）或类似诊断系统，被正式诊断为重度抑郁症的老年人；患有抵抗性重度抑郁症，即至少经过一个疗程的抗抑郁治疗后没有反应；研究需基于随机对照试验（RCT）报告治疗的有效性或疗效数据；患者接受任何类型的药物或非药物治疗。
由三位评审员（BPM、DGB 和 KJP）独立筛选符合纳入标准的研究并提取数据，若有分歧则与最后一位作者（VO）讨论。对于缺失数据，会联系原始试验的作者获取。同时，运用 Cochrane 系统评价偏倚风险工具 2 来评估证据质量。
2.1 难治性抑郁症的定义
由于目前对 TRD 的定义尚未达成共识，本系统评价采用了较为宽泛的定义。只要研究中使用了 “抵抗性” 或 “难治性” LLD 的术语，并且评估了至少一个足够疗程的抗抑郁治疗后抑郁症状的临床改善情况的临床试验，都被纳入研究。研究结果分为两组，一组是对两种抗抑郁治疗没有反应的患者（符合最常用的 TRLLD 标准），另一组是只接受过一个疗程抗抑郁治疗的患者。
2.2 干预措施的类型
实验性干预措施基于对先前治疗无反应的 LLD 管理的 “下一步” 方法。为了在 “现实世界” 临床环境中衡量治疗的有益效果，研究关注常规临床实践中干预措施的实际问题，即哪种治疗能最大程度地减轻 TRLLD 患者的抑郁症状，使用 “有效性” 这一术语进行评估。
治疗方法主要分为药物和非药物干预两类。在药物干预组中，包括转换为安慰剂、转换为不同的药物治疗、转换为不同的非药物干预、添加安慰剂、添加另一种药物治疗、添加非药物干预等。药物治疗涉及的药物有抗抑郁药、抗精神病药、情绪稳定剂或氯胺酮等。在非药物干预研究中，包括添加心理治疗、添加认知矫正、添加重复经颅磁刺激（rTMS）、添加 ECT 等。
2.3 结局指标的类型
抑郁症状的变化是重要的评估指标，通过经过验证的评分量表来测量，可分为临床医生评定（如汉密尔顿抑郁量表 HAM-D、蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表 MADRS）或自我报告（如患者健康问卷 PHQ-9）。
治疗反应通常定义为 HAM-D 或 MADRS 上抑郁症状至少减少 50%，但如果研究有自己的原始定义也予以接受。抑郁缓解通常基于抑郁测量的特定临界值（如 HAM-D 评分 7 分或更低），同样接受研究的替代定义。
2.4 效应量计算
为了便于比较纳入的试验，研究基于 Cohen’s d 计算效应量。然而，由于研究的异质性较大，这些效应量无法进行汇总分析。
三、结果
研究人员通过全面的搜索策略，最初获得了 6877 篇文章。经过去除重复和明显不相关的文章，进一步筛选出 48 篇全文记录。但其中 34 篇研究因各种原因被排除，最终共有 14 项研究符合纳入标准。由于 TRLLD 定义和干预措施的异质性，无法进行荟萃分析。
这些研究中，参与者的平均年龄为 69.3 岁，年龄范围在 65 岁到 75.9 岁之间。随访结局时间点从 7 天到 16 周不等。除了一项研究有 2 个步骤且第一步有 3 个组外，其余所有研究均包含 2 个组。样本量从 11 到 619 不等。在这些研究中，3 项评估有效性，9 项评估疗效，2 项未明确区分评估的是有效性还是疗效。
所有研究的参与者都根据 DSM 或 ICD 被诊断为 MDD，并且在特定量表（如 PHQ-9、HAM、IDS-C30 或 MADRS）上有最低得分要求。14 项研究中，5 项研究纳入了经历过两种或更多次不成功治疗的 LLD 患者，9 项研究纳入了仅经历过一次不成功治疗的 LLD 患者。
大多数研究（除了两项）排除了患有痴呆、认知障碍或脑器质性疾病的人。
在药物治疗试验方面，有研究评估了转换为另一种抗抑郁药（如帕罗西汀与文拉法辛、艾司氯胺酮加抗抑郁药与安慰剂加抗抑郁药）、添加新的精神药物（如阿立哌唑与安慰剂、皮下注射氯胺酮与咪达唑仑）以及转换与添加新精神药物对比（如添加阿立哌唑、添加安非他酮与转换为安非他酮，添加锂与转换为去甲替林，添加锂与转换为苯乙肼）的疗效。
在非药物治疗试验方面，有 7 项试验评估了非药物干预措施。其中 3 项研究了添加 rTMS 的有效性，1 项评估了转换为双侧（BL）与右侧单侧（RUL）ECT 的疗效，2 项评估了心理治疗的有效性或疗效，1 项评估了认知矫正与积极对照的疗效。
所有研究都报告了一项或多项抑郁症状的测量结果作为结局。其中 7 项研究使用 MADRS，4 项使用 HAM-D，1 项使用 PHQ-9，还有 4 项研究使用了多种抑郁测量方法。研究还报告了使用不同 MADRS 或 HAM-D 临界值的治疗反应和 / 或缓解率。
在风险偏倚方面，纳入研究的偏倚主要存在于随机化过程和结局测量中。部分研究未报告随机化过程的细节，一些研究的参与者未对治疗进行盲法，还有部分研究没有盲法评估者或未提供盲法相关信息。由于纳入研究数量较少，未进行发表偏倚评估。
在干预效果方面，不同治疗方法呈现出不同的结果。例如，转换为文拉法辛在改善 HAM-D 评分上比帕罗西汀更显著；添加阿立哌唑比安慰剂在改善抑郁症状上更有效；添加锂比转换为苯乙肼的缓解和反应率更高；rTMS 与假 rTMS 相比，rTMS 组患者抑郁症状改善更明显，且反应和缓解率更高；BL ECT 和 RUL ECT 在减少抑郁症状方面效果相似；添加人际心理治疗（IPT）与抑郁护理管理（DCM）加艾司西酞普兰的缓解率相似；基于神经可塑性的计算机化认知矫正（nCCR）比积极对照在改善抑郁症状上更有效。
在效应量方面，不同研究的效应量差异较大。总体来说，大多数研究的效应量较小，添加锂与苯乙肼的比较显示出较大效应量，但因样本量小不显著。非药物治疗中，nCCR 与积极对照相比有中到大的效应量，其他非药物干预效应量较小。
在副作用方面，药物治疗的常见副作用包括震颤、跌倒、失眠、疲劳等。非药物干预中，rTMS 常见副作用是头痛，ECT 则与认知障碍和癫痫发作后谵妄相关。评估心理治疗效果的研究未将副作用作为结局报告。
四、讨论
本次综述旨在准确评估老年抵抗性或难治性重度抑郁症的药物和非药物治疗效果，但面临诸多挑战。研究数量有限，且在 TRD 定义和治疗评估方面差异大，无法进行荟萃分析。
在药物干预效果研究中，部分样本量较大、风险偏倚低的研究表明，阿立哌唑、安非他酮、锂、去甲替林和艾司氯胺酮在减轻 TRLLD 患者抑郁症状方面有一定效果。例如，添加阿立哌唑和安非他酮的策略比转换为安非他酮在改善抑郁症状和缓解率上更显著；添加阿立哌唑比安慰剂治疗抑郁症状更有效。然而，艾司氯胺酮联合抗抑郁药与安慰剂联合抗抑郁药相比，在减少抑郁症状上无统计学意义。其他一些样本量小的研究也有有趣发现，如添加锂比苯乙肼的反应和缓解率更高，皮下注射氯胺酮≥0.2mg/kg 比咪达唑仑治疗抑郁症状更有效，转换为文拉法辛比帕罗西汀治疗抑郁症状更有效，但这些结果需要更大规模研究证实。
在非药物干预中，rTMS 的有效性在三项试验中得到测试。样本量最大、风险偏倚最低的研究表明，双侧 theta 爆发刺激（TBS）比标准双侧 rTMS 在减少抑郁症状上更优越。另外两项小规模研究发现 rTMS 比安慰剂或无治疗在 4 周时能显著改善抑郁症状，但 rTMS 的证据基础仍有限，需要更多大规模、长期随访且遵循常规频率（10Hz 或 1Hz）的研究。
关于 ECT，两项小样本研究评估了其治疗后的有效性。一项研究认为 RUL ECT 和 BL ECT 在减少抑郁症状上效果相似，另一项研究发现 ECT 在减少抑郁症状上并不比静脉注射西酞普兰更有效，且该研究存在较高偏倚风险，还未排除痴呆患者。这表明 ECT 治疗 TRLLD 的临床有效性证据仍然不足。
在心理治疗和认知矫正干预方面，研究证据不足，无法得出有意义的结论。两项评估心理治疗效果的研究中，一项大样本、低风险偏倚的研究发现 IPT 和 DCM 加艾司西酞普兰的缓解率无差异，另一项小样本研究发现即时和延迟的简短失眠行为治疗（BBTI）组在治疗后无显著差异。一项小样本研究表明计算机化认知矫正干预比积极对照能改善抑郁症状，但所有研究样本量都较小，结论有限，需要更多大规模研究。
在副作用方面，基于现有数据，阿立哌唑和氯胺酮似乎耐受性较好。rTMS 的主要副作用是头痛，ECT 则存在认知障碍和癫痫发作后谵妄的高风险。未来需要大规模研究进行 TRLLD 治疗的风险 - 效益分析，测量血药浓度的研究也很有价值，有助于更好地理解老年患者的治疗效果和安全性。
本次综述中各研究报告的效应量普遍较小。由于样本量小和研究人群的差异，这些结果应谨慎解释。在证据质量方面，多项研究在多个领域的偏倚风险不明确，部分研究在随机序列生成、分配隐藏等方面存在不确定性，多数研究样本量小，证据质量总体较低或非常低。未来试验应遵循最高标准的评估和报告要求。
本系统评价也存在一些优点和局限性。优点是代表了自 2011 年以来最新的综合分析，全面覆盖相关数据库，且仅纳入 RCT，保证了证据的高标准，同时纳入多种 TRLLD 定义。局限性在于研究数量少，TRLLD 定义和标准差异大，无法进行荟萃分析，可能排除了部分符合标准的 RCT。多数研究样本量小，随访期短，部分研究存在偏倚风险，且并非所有 RCT 都有安慰剂对照。
目前缺乏针对 TRLLD 的临床指南，现有推荐的治疗策略缺乏高质量证据支持。未来研究的一个重要挑战是缺乏对 TRLLD 定义的共识，需要尽快进行审查，以推动 TRLLD 治疗效果的研究。
五、结论
目前，关于 TRLLD 的药物和非药物治疗的临床有效性证据仍然有限，现有研究质量有待提高。缺乏标准化的 TRLLD 定义给临床试验中治疗效果的评估带来困难。虽然有两项充分有力的 RCT 表明阿立哌唑能减轻 TRLLD 患者的抑郁症状，但还需要进一步的重复验证和长期随访。其他治疗方法，如文拉法辛、rTMS、锂、氯胺酮和计算机化认知矫正等，虽然显示出一定的前景，但仍需要通过更大规模、高质量的试验来验证。因此，迫切需要设计良好的 RCT 来确定有效的治疗方法，并制定 TRLLD 的临床指南。
