从积雪草中发现靶向 BACE-1 的强效调节剂：阿尔茨海默病治疗新希望

研究人员针对阿尔茨海默病（AD），研究积雪草化合物对 BACE-1 的作用，发现其或可成 AD 新疗法。

　　

阿尔茨海默病治疗困境与新探索

在全球范围内，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）正成为日益严峻的健康挑战。这种复杂的神经退行性疾病，无情地侵蚀着患者的认知和记忆能力，不仅给患者带来身心痛苦，也让无数家庭背负沉重负担。AD 的主要病理特征是大脑中出现大量 Aβ 斑块和神经纤维缠结，它们如同大脑中的 “毒瘤”，不断破坏神经元和突触，导致大脑萎缩，功能衰退。

目前，AD 的治疗面临诸多困境。尽管科研人员付出了巨大努力，但仍没有一款药物能够真正阻止疾病的进展。在众多治疗靶点中，β- 分泌酶 1（beta site cleaving enzyme-1，BACE-1）因其在 Aβ 生成过程中的关键作用，成为治疗 AD 的热门靶点。然而，此前开发的一些 BACE-1 抑制剂，如 Verubecestat、Lanabecestat 等，在临床试验中纷纷折戟，因严重的副作用和毒性，无法顺利进入临床应用，这让 AD 的治疗陷入僵局。

在此背景下，来自韩国东国大学（Dongguk University）的研究人员另辟蹊径，将目光投向了传统药用植物积雪草（Centella asiatica，CA）。积雪草在传统医学中应用广泛，具有多种药用功效，其在改善认知方面的作用尤其引人关注。研究人员推测，积雪草中或许蕴含着能够调节 BACE-1 活性的成分，有望为 AD 治疗带来新的曙光。他们的研究成果发表在《Heliyon》杂志上，为 AD 治疗领域注入了新的活力。

研究方法：多技术探寻潜在药物

为了寻找积雪草中潜在的 BACE-1 调节剂，研究人员运用了一系列先进的技术手段。首先，他们通过文献查阅和 IMPPAT 数据库收集了 165 种 CA 化合物。随后，利用 Schr?dinger 套件中的 LigPrep 模块对这些化合物进行处理，将其转化为三维结构，并进行能量优化。

接着，研究人员借助 QIKProp 模块开展吸收、分布、代谢和排泄（ADME）分析，评估化合物的药代动力学特性，筛选出具有良好药物特性且能穿越血脑屏障的化合物。这一步至关重要，因为只有能够进入大脑的药物，才有可能对 AD 发挥治疗作用。

在筛选潜在调节剂时，研究人员采用了分子对接技术。他们运用标准精度（SP）和额外精度（XP）对接方法，对经过 ADME 筛选的化合物进行虚拟筛选，寻找与 BACE-1 具有高结合亲和力的分子。之后，通过 MM-GBSA 计算确定化合物的实际结合自由能，进一步筛选出最具潜力的化合物。

为了更精确地研究配体与受体的结合模式，研究人员对筛选出的化合物进行诱导契合对接（IFD）。最后，利用分子动力学（MD）模拟，在微秒时间尺度上观察蛋白质 - 配体复合物的稳定性和构象变化，并通过主成分分析（PCA）和动态交叉相关图分析（DCCM）等方法深入研究蛋白质的动态行为。

研究结果：积雪草化合物展现潜力

1. BACE-1 的结构特征与药物相似性预测：BACE-1 是一种跨膜蛋白，包含多个功能区域，其活性位点的结构和功能对 Aβ 的生成至关重要。ADME 分析显示，约 64.84% 的 CA 化合物具有药物样特性，且能穿越血脑屏障，这为后续研究提供了良好的基础。
2. 筛选潜在的 BACE-1 调节剂：通过分子对接和 MM-GBSA 计算，研究人员从众多 CA 化合物中筛选出了具有高结合亲和力的分子，杨梅素（myricetin）、槲皮素（quercetin）和维地利宁（vedelianin）脱颖而出，它们的结合能甚至超过了对照化合物 Verubecestat。
3. 结合模式与稳定性分析：IFD 分析详细揭示了这些化合物与 BACE-1 的结合模式。它们与 BACE-1 的关键催化残基 Asp⁹³和 Asp²⁸⁹形成了稳定的相互作用，包括氢键和疏水相互作用。MD 模拟结果显示，在 1 微秒的模拟时间内，杨梅素和维地利宁与 BACE-1 结合后，蛋白构象变化较小，稳定性较高；槲皮素虽然在模拟前期波动较大，但后期也能保持稳定。
4. 蛋白质 - 配体相互作用与动态分析：进一步的分析表明，这些化合物与 BACE-1 的相互作用涉及多种氨基酸残基。PCA 和 DCCM 分析显示，维地利宁和槲皮素能使 BACE-1 结构更稳定，构象变化更小，这意味着它们在调节 BACE-1 活性方面具有潜在优势。

研究结论与意义：开启 AD 治疗新方向

综合上述研究结果，研究人员得出结论：积雪草中的杨梅素、槲皮素和维地利宁具有调节 BACE-1 活性的潜力，它们能够与 BACE-1 稳定结合，且对蛋白构象影响较小。这一发现为 AD 治疗提供了新的潜在药物靶点和治疗策略。

此前，虽然有研究表明某些天然化合物对 AD 有一定作用，但对于积雪草中这些化合物与 BACE-1 的结合机制和相互作用了解甚少。本研究首次深入揭示了它们之间的关系，为后续开发基于这些化合物的 AD 治疗药物奠定了理论基础。

不过，研究人员也指出，目前的研究仅在计算机模拟和体外实验层面进行，这些化合物在体内的效果、安全性和选择性仍需进一步的体内和体外实验验证。尽管如此，这项研究依然为 AD 治疗领域带来了新的希望，为科研人员指明了新的研究方向，有望推动 AD 治疗药物的研发进程，让更多 AD 患者受益。