新辅助 PARP 抑制剂联合雄激素受体抑制剂治疗高危前列腺癌的疗效、安全性及生物标志物探索

新辅助 PARP 抑制剂（PARPi）联合雄激素受体抑制剂（ARSis）治疗高危前列腺癌（PCa）展现疗效与可控毒性，还发现相关生物标志物。

　　### 新辅助 PARP 抑制剂联合雄激素受体抑制剂治疗高危前列腺癌的疗效、安全性及生物标志物探索
前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是男性常见的恶性肿瘤之一，对于临床局限性 PCa 患者，根治性前列腺切除术（Radical Prostatectomy，RP）是标准治疗方法。然而，具有高危特征（如血清前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen，PSA）水平超过 20 ng/mL、晚期（≥cT3）和高级别肿瘤（国际泌尿病理学会分级组 4 或 5））的患者，术后生化复发和转移风险较高。因此，探寻更有效的治疗策略对改善这部分患者预后至关重要。

研究背景

新辅助传统雄激素剥夺疗法（Androgen Deprivation Therapy，ADT）虽能降低手术切缘阳性率和前列腺外侵犯，但对生存率提升不显著。近年来，强化雄激素受体信号抑制剂（Androgen Receptor Signaling Inhibitors，ARSis），如阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕他胺等，作为术前治疗在局限性 PCa 中得到探索，部分病例出现了病理完全缓解（Pathological Complete Response，pCR，即 RP 标本中无形态学可识别的癌）和微小残留病（Minimal Residual Disease，MRD，即残留肿瘤最大直径≤5 mm）。

聚（腺苷二磷酸 - 核糖）聚合酶抑制剂（Poly (adenosine diphosphate-ribose) Polymerase Inhibitors，PARPis），如奥拉帕利、他拉唑帕利和尼拉帕利等，已获美国食品药品监督管理局批准，与 ARSis 联合用于治疗携带同源重组修复（Homologous Recombination Repair，HRR）基因缺陷（如他拉唑帕利联合恩杂鲁胺）或 BRCA 突变（如奥拉帕利联合阿比特龙、尼拉帕利联合阿比特龙）的转移性去势抵抗性前列腺癌（Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC）。但 ARSis 和 PARPi 联合治疗的研究多集中于 mCRPC 阶段，针对早期 PCa 的研究较少。在局限性 PCa 中，HRR 突变的发生率在主要为白种人的队列中为 8% - 12%，且 BRCA1/2 突变与更晚期疾病相关，在高危患者中其发生率可能更高。

近期研究发现，PARPi 和 ARSis 联合可能具有协同作用。在 mCRPC 患者中，该联合治疗显著延长了影像学无进展生存期，尽管对无 BRCA 突变患者的获益程度仍有争议。在激素初治环境中，雄激素受体（Androgen Receptor，AR）通路改变不常见，ARSis 可能诱导 “BRCAness” 状态，增强肿瘤对 PARPis 的敏感性。

呋喹替尼（Fuzuloparib）是一种 PARPi，已在中国获批用于治疗高级别、铂敏感的复发性卵巢癌。本研究 ——FAST - PC 试验，旨在评估呋喹替尼联合阿比特龙作为新辅助治疗在局限性高危 PCa 患者中的疗效、安全性，识别潜在的预测生物标志物，并探索耐药持久性细胞的基因组特征。

研究方法

FAST - PC 试验是一项研究者发起的单臂、II 期临床试验（ChiCTR2100046198，NCT05223582）。研究纳入了 18 岁及以上、未经治疗、经组织学或细胞学确诊的 PCa 男性患者。通过计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）和骨扫描进行分期，筛选出美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）高危或极高危 PCa 患者，无论是否伴有盆腔淋巴结转移。关键纳入标准包括东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分 0 或 1，以及在 RP 前接受持续促黄体生成素释放激素类似物（Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Analog，LHRHa）治疗。排除标准包括过去五年内有其他恶性肿瘤病史，或之前接受过 PCa 的局部或全身治疗（如 RP、放疗、化疗、PARPis、药物去势、CYP17 抑制剂、ARSis 和免疫治疗），但之前接受药物去势或阿比特龙治疗不超过一个月的情况除外。

所有参与者接受口服呋喹替尼 150 mg，每日两次；阿比特龙 1000 mg，每日一次；泼尼松 5 mg，每日两次；以及每 28 天一次的 LHRHa 治疗，共六个周期，之后进行 RP。术后，≤ ypT2N0 期患者仅进行监测，而 ypT3 - 4 期、ypN1 期或手术切缘阳性的患者，建议接受辅助放疗联合药物去势治疗。研究实施了 90 天的安全性随访，之后每 12 周通过电话联系收集后续治疗和生存状态数据，直至失访或死亡。患者术后六周进行 PSA 检测，之后每两个月检测一次，每年或当 PSA 水平达到≥0.2 ng/mL 时进行影像学评估。

研究的主要终点是意向性分析（Intention-To-Treat，ITT）人群的病理反应，定义为 pCR 或 MRD。次要终点包括生化反应、手术切缘、病理分期、影像学反应、生化无进展生存期（Biochemical Progression-Free Survival，bPFS）、无转移生存期（Metastasis-Free Survival，MFS）和安全性。

为了探索潜在的生物标志物和治疗敏感性 / 耐药性机制，研究对治疗前和治疗后的组织样本进行了全外显子测序（Whole-Exome Sequencing，WES）、RNA 测序（RNA Sequencing，RNA-seq）和免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）分析。从福尔马林固定石蜡包埋（Formalin-Fixed Paraffin-Embedded，FFPE）组织中提取 DNA 和 RNA，对活检组织进行多核心测序，术后组织进行全切片病理评估，对残留肿瘤区域进行宏观解剖后测序。

研究结果

• 患者特征：2021 年 6 月 23 日至 2022 年 11 月 4 日，共纳入 35 例符合条件的患者并接受研究治疗。3 例患者停止新辅助治疗，2 例未进行 RP，最终 30 例患者纳入符合方案（Per-Protocol，PP）人群。患者中位年龄 72 岁，19 例（54%）临床 T 分期≥T3，10 例（29%）有临床淋巴结转移，19 例（54%）为国际泌尿病理学会分级组 5，32 例（91%）为 NCCN 极高危疾病，34 例（97%）符合 STAMPEDE 试验的高危标准。
• 疗效：在 ITT 人群中，3 例（9%，95% 置信区间 [CI]：2% - 23%）达到 pCR，13 例（37%，95% CI：22% - 55%）达到 MRD，病理反应率为 46%（95% CI：29% - 63%），达到了研究的主要终点。PP 人群中，pCR 率为 10%（95% CI：2% - 27%），MRD 率为 40%（95% CI：23% - 59%）。各亚组中，除临床 T4 期患者外，病理反应率一致。33 例接受 RP 的患者中，仅 1 例（3%）手术切缘阳性。

接受 RP 且有基线和术前 MRI 数据的 30 例患者中，术前 MRI 显示 87% 的患者分期为 cT2，而基线时为 47%；RP 时淋巴结受累率低于基线（13% vs. 33%）。患者基线 PSA 中位数为 46.9 ng/mL，经过三个和六个周期的新辅助治疗后，PSA 中位数分别降低 99.3% 和 99.9%。术后，8 例患者因 ypT3/4 或 ypN1 疾病建议接受辅助治疗，4 例选择观察，4 例接受持续辅助药物去势治疗。1 例患者在六个治疗周期后出现影像学进展，重新活检显示为 DNA 错配修复（DNA Mismatch Repair，dMMR）缺陷，接受免疫治疗（替雷利珠单抗）后疾病缓解，随后进行 RP，术后病理证实为 pCR（该病例未纳入本研究 pCR 率计算）。

• 随访：截至 2024 年 5 月 31 日数据截止，中位随访时间从入组起为 21.7 个月（IQR，20.7 - 27.4 个月），中位术后随访时间为 16.2 个月（IQR，14.1 - 21.9 个月），2 年 bPFS 为 53%，2 年 MFS 为 94%。14 例患者出现生化复发（Biochemical Recurrence，BCR），复发部位主要在前列腺床（n = 6）和盆腔淋巴结（n = 4）。对未接受术后治疗且睾酮水平恢复（>150 ng/dL）的患者分析，自睾酮恢复后的中位 bPFS 为 5.3 个月，达到 pCR/MRD 的患者自睾酮恢复后的 bPFS 似乎更长，但差异无统计学意义。
• 安全性：35 例患者均接受了至少一剂研究治疗，33 例（94%）经历了至少一次治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Event，TRAE）。最常见的 TRAE 为贫血（66%，n = 23）、丙氨酸转氨酶升高（26%，n = 9）和血小板计数降低（20%，n = 7）。5 例（14%）出现 3 级 TRAE，包括贫血（6%，n = 2）、肝功能异常（6%，n = 2）、丙氨酸转氨酶升高（3%，n = 1）、低钾血症（3%，n = 1）和天冬氨酸转氨酶升高（3%，n = 1）。2/3 级贫血患者在呋喹替尼减量后 1 个月内大多恢复至 1 级。1 例患者发生 4 级药物性肝损伤，停药后恢复。1 例患者术后 7 个月诊断为骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome，MDS），3 个月后死亡，该患者携带种系 BRCA2 突变和 ASXL1 克隆性造血潜能不确定（Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential，CHIP）变异，另外 4 例患者也携带 CHIP 相关基因变异。2 例（6%）患者因 TRAE 在 RP 前停止治疗，4 例（11%）需要调整剂量。5 例（14%）患者报告了严重不良事件，其中 2 例与治疗相关，3 例与治疗无关。围手术期最常见的并发症为发热（56%，n = 18）、尿路感染（6%，n = 2）和尿外渗（6%，n = 2），无 Clavien-Dindo≥3 级并发症，90 天内无患者需要再次入院或手术干预。
• 治疗前基因组特征与治疗反应的相关性：对 27 例患者治疗前活检样本的 WES 分析显示，FOXA1 基因的基因组突变频率最高（5/27，19%），MYC 基因的获得 / 扩增（14/27，52%）和 RB1 基因的浅缺失（16/27，59%）的拷贝数变异频率较高。10/27 例患者（37%）检测到 HRR 通路的有害基因组改变，包括 3 种系 BRCA2 突变和 1 种 BRCA2 深缺失。2 例患者（7%）检测到 TMPRSS2-ERG 融合，4 例患者（15%）检测到 PTEN 缺失。计算 HRD 评分发现，HRR 基因改变组和 HRR 基因野生型组之间无显著差异，但 BRCA2 改变的患者 HRD 评分显著高于 BRCA2 野生型患者。尽管如此，HRD 评分与治疗反应无显著相关性。HRR 基因改变的患者肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden，TMB）显著更高，基因组改变分数（Fraction of Genome Altered，FGA）有更高趋势，但 TMB 和 FGA 与治疗反应均无显著相关性。值得注意的是，唯一在新辅助治疗期间出现疾病进展的患者 TMB 最高，且为 dMMR 状态。在评估 HRR 改变的等位基因状态时发现，10 例患者中有 6 例为双等位基因 HRR 改变，4 例患者中有 3 例为双等位基因 BRCA2 改变。调整基线 T 分期后，HRR 改变和 BRCA2 改变（单等位基因或双等位基因）与病理反应均无显著关联；但调整基线 PSA 水平后，双等位基因 HRR 改变和 BRCA2 改变的患者达到 PSA <0.1 ng/mL 的时间更短。
• 治疗前后基因组变化揭示潜在的敏感性 / 耐药性机制：对 19 例有治疗前后配对组织样本的患者进行分析，发现治疗后大多数治疗前检测到的致病突变未被检测到，TMB 显著降低。治疗前 42% 的患者存在 MYC 基因的获得 / 扩增，而治疗后配对组织中未检测到，RNA-seq 分析也证实治疗后 MYC 表达显著下调，MYC 靶基因通路显著抑制。RNA-seq 数据的主成分分析显示，治疗前和治疗后的样本有明显分离，pCR/MRD 和非 pCR/MRD 样本在治疗前聚类均匀。治疗后标本中，AR 相关基因表达显著下调，与雄激素反应通路的下调一致，但 AR 基因表达在治疗前后无显著变化，也未检测到 AR 基因扩增，神经内分泌评分在治疗前后也无显著变化。然而，治疗后标本中某些上皮 - 间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）基因和激活蛋白 1（Activator Protein 1，AP-1）相关基因的表达增加。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）显示，治疗前 pCR/MRD 标本在 E2F 靶点、G2M 检查点和 MYC 靶通路中富集，提示肿瘤细胞增殖增加；非 pCR/MRD 标本在 EMT 通路中富集。对治疗后组织样本进行波形蛋白免疫组化染色证实，癌细胞中存在明显的 EMT 现象，与间质成分无关。

研究讨论

FAST - PC 试验是首个评估 PARPi 联合 ARSis 在局限性高危 PCa 中疗效、安全性和潜在生物标志物的前瞻性 II 期试验。试验达到主要终点，在极高危患者人群中，呋喹替尼、阿比特龙、泼尼松和 ADT 的新辅助治疗方案显示出有前景的抗肿瘤活性，且毒性可控。与其他强化 ARSis 新辅助治疗的研究相比，本研究队列中高危因素的患病率更高，但联合治疗的病理反应率仍有所提高，不过其益处需通过随机研究和长期随访来进一步证实。本研究的生存结果优于 STAMPEDE 试验，达到 pCR/MRD 的患者睾酮恢复后的 bPFS 数值上更好，提示持续的病理反应可能与更好地控制微转移有关。

新辅助治疗方案的安全性较好，≥3 级 TRAE 的发生率相对较低，未影响手术进行。肝毒性和贫血是最常见的≥3 级 TRAE，其发生率与相关研究相似，且贫血在呋喹替尼减量后可快速恢复。但需注意 PARPi 治疗可能导致的 MDS 风险，尤其是携带 CHIP 变异的患者，需要进一步随访以明确长期风险。

本研究还发现不同种族 PCa 的基因组特征存在差异，中国患者 PTEN 缺失和 TMPRSS2-ERG 基因融合的概率较低，而 HRR 通路改变、FOXA1 突变、MYC 扩增和 RB1 缺失的频率较高。双等位基因 HRR 基因改变和双等位基因 BRCA2 改变与达到 PSA 最低值 < 0.1 ng/mL 的时间较短显著相关，但 HRR 通路改变或 BRCA2 改变患者的 pCR/MRD 率与野生型肿瘤患者相当，这可能表明联合治疗在消除微转移方面更有效，而原发性肿瘤可能产生耐药机制。目前的 HRD 评分系统在 PCa 中的有效性有限，需要开发 PCa 特异性的 HRD 评分模型。

尽管试验中患者获得了良好的生化反应，但仍有 54% 的患者存在显著残留肿瘤。治疗后 MYC 基因的清除率较高，达到 pCR/MRD 的患者治疗前样本中 E2F、G2M 和 MYC 通路激活，治疗后这些通路显著下调。治疗后 AR 通路活性显著下调，且未发现 AR 通路耐药或神经内分泌转化的证据。

研究还发现，对 ARSis 联合 PARPi 治疗的耐药表现为残留肿瘤细胞的适应性耐药持久性中间 EMT 状态，这一表型变化在体外人源 PCa 细胞和临床试验患者中均有观察到。EMT 不仅直接导致部分耐药，还促进了长期的表型可塑性，使肿瘤细胞产生更多耐药机制。本研究首次在临床试验标本中证实 EMT 是耐药的中间状态，目前有多项临床试验正在探索抑制 EMT 的疗法，有望优化联合治疗策略。此外，治疗后 AP-1 相关基因上调，AP-1 是可成药靶点，针对 AP-1 的治疗可能有助于克服耐药。

研究局限性

本研究存在一些局限性。首先，采用单臂设计且样本量相对较小，与其他新辅助研究比较结果时需谨慎。其次，分子研究为事后分析，需要在正在进行的新辅助 PARPi 试验中进一步验证。第三，研究未评估健康相关生活质量。最后，研究主要纳入亚洲人群，研究结果对非亚洲人群的适用性可能有限。

综上所述，呋喹替尼、阿比特龙、泼尼松和 ADT 的新辅助治疗方案在局限性高危 PCa 患者中显示出良好的疗效和可控的毒性。双等位基因 HRR 通路改变和双等位基因 BRCA2 改变与较短的 PSA 最低值<时间相关。治疗后 myc 基因的增益 / 扩增和细胞增殖特征明显减少，而在耐药持久性细胞中，上皮 - 间质转化（emt）和激活蛋白 1（ap-1）的激活则有所增强。未来还需要更多的试验来验证这种联合治疗的临床益处，并探索克服雄激素受体信号抑制剂（arsis）和聚（腺苷二磷酸 - 核糖）聚合酶抑制剂（parpi）联合治疗后耐药机制的干预措施。 myc 基因的增益 扩增和细胞增殖特征明显减少，而在耐药持久性细胞中，上皮 - 间质转化（emt）和激活蛋白 1（ap-1）的激活则有所增强。未来还需要更多的试验来验证这种联合治疗的临床益处，并探索克服雄激素受体信号抑制剂（arsis）和聚（腺苷二磷酸 ->