脉络丛纤毛在脑脊液生成中的发育动力学和功能机制

这篇研究揭示脉络丛纤毛缺陷致新生儿脑积水，其通过转导 Shh 信号调节脑脊液生成。

　　

脉络丛纤毛在脑脊液生成中的研究进展

在生命科学领域，大脑的正常发育和功能维持依赖于多种精细的调控机制，其中脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）的产生和调节至关重要。脉络丛作为 CSF 产生的主要场所，其上皮细胞的结构和功能一直是研究的热点。近期一项研究深入探讨了脉络丛纤毛在 CSF 生成过程中的发育动力学和功能机制，为理解大脑发育相关疾病提供了新的视角。

脉络丛的结构与功能基础

脉络丛是位于脑室中的高度血管化分泌神经上皮组织，由多层细胞构成，其中最关键的是具有多纤毛的上皮单层细胞。这些细胞紧密排列，包裹着下方的毛细血管和结缔组织，形成了一道特殊的屏障，不仅调节着 CSF 的产生，还对维持神经元的正常发育和内环境稳定起着重要作用。通过这一上皮层，水、离子、葡萄糖、蛋白质和脂质等物质从脉络丛的血液供应定向运输到脑室中，而这一过程的关键在于脉络丛中特定水通道、离子通道和离子转运体的表达。例如，水通道蛋白 1（Aqp1）对 CSF 的产生至关重要，敲除 Aqp1 基因会显著损害小鼠的 CSF 生成能力。在胚胎和围产期发育过程中，CSF 的产生动态变化，与脑室的扩张密切相关。而异常的 CSF 产生则会引发一系列发育和生理缺陷，如脑积水、神经发育障碍和神经退行性疾病等。

脉络丛纤毛的结构与功能特性

纤毛的结构特点

脉络丛纤毛具有独特的结构，与初级纤毛和运动纤毛既有相似之处，又存在差异。成熟的小鼠脉络丛纤毛大多为 “9+0” 非运动性多纤毛，在超微结构上，它与初级纤毛（单个 “9+0” 纤毛，作为细胞的感觉枢纽转导细胞外信号）和运动性多纤毛（“9+2” 多纤毛，每个细胞有数十到数百根，产生节律性摆动以驱动定向液体流动）不同。然而，它又具有一些两者的特征，其轴丝在某些方面类似于初级纤毛，但在数量和分布上更接近运动性多纤毛。通过透射电子显微镜（TEM）和聚焦离子束扫描电子显微镜（FIB-SEM）分析发现，脉络丛纤毛的基体具有异质性，其亚远端附属物（Subdistal Appendages，SDAs）的数量和排列方式与初级纤毛和运动纤毛明显不同。此外，部分脉络丛纤毛在近端轴丝段存在电子致密核心，这种结构在其他类型的纤毛中并不常见，其功能可能与新生儿阶段纤毛的短暂运动性有关。

纤毛在信号转导中的作用

研究表明，脉络丛纤毛作为感觉纤毛，能够转导经典和非经典的音猬因子（Sonic Hedgehog，Shh）信号。在经典途径中，Shh 与受体结合后，促使受体 Patched 从纤毛上脱离，进而促进 Smoothened（Smo）转位进入纤毛，激活 Gli 依赖的转录程序。在脉络丛中，Shh 信号的激活同样会导致 Smo 向纤毛的转位，并诱导 Gli1 的表达。更为重要的是，研究发现 Shh 信号还能通过非经典途径，依赖 Smo 和 Gαi 蛋白，降低细胞内环状单磷酸腺苷（cyclic AMP，cAMP）的水平，进而抑制水通道蛋白 Aqp1 和离子转运体 Atp1a2 的表达，最终减少 CSF 的产生。这一发现揭示了脉络丛纤毛通过调节 Shh 信号通路，在 CSF 生成过程中发挥着关键的调控作用。

脉络丛纤毛与疾病的关系

纤毛缺陷与新生儿脑积水

研究人员通过对小鼠的遗传学研究发现，转录因子 FoxJ1 对脉络丛纤毛的发生起着至关重要的调节作用。FoxJ1 基因缺失会导致脉络丛上皮细胞（Choroid Plexus Epithelial Cells，CPECs）中纤毛数量和长度显著减少，部分细胞甚至出现初级纤毛的特征。这种纤毛缺陷会引发新生儿脑积水，且脑积水的发生早于 ependymal cilia 建立协调的 CSF 循环之前。进一步研究发现，在 FoxJ1 基因敲除的小鼠中，CPECs 的分泌功能增强，表现为细胞形态更加紧密，细胞内囊泡减少，同时 Aqp1 和 Atp1a2 的表达显著增加。这表明脉络丛纤毛缺陷可能通过影响 Aqp1 和 Atp1a2 的表达，导致 CSF 产生异常增加，从而引发新生儿脑积水。

为了验证这一结论，研究人员构建了另一种纤毛突变小鼠模型 ——FoxJ1-Cre/+;Ift88^fl/fl小鼠。Ift88 基因的缺失会导致纤毛内运输受损，同样出现了与 FoxJ1 基因敲除小鼠类似的表型，即新生儿脑积水和 Aqp1、Atp1a2 表达增加。这进一步证实了脉络丛纤毛在维持 CSF 正常生成中的重要性，以及纤毛缺陷与新生儿脑积水之间的密切联系。

纤毛长度变化与疾病的关联

在脉络丛的发育过程中，纤毛长度呈现出动态变化。与大多数在成熟过程中伸长的纤毛不同，CPECs 的纤毛在成熟过程中长度逐渐缩短。在胚胎发育的 E12.5 到出生后 P14 阶段，这种变化尤为明显。随着纤毛长度的缩短，Shh 信号通路的活性逐渐降低，表现为 Smo 向纤毛的转位减少，Gli1 等 Shh 信号通路靶基因的表达下降，同时 cAMP 水平升高，Aqp1 和 Atp1a2 的表达增加。这种变化与 CSF 的功能性成熟、体积增长以及水 / 离子通道和转运体的诱导相吻合，表明纤毛长度的变化可能是调节 CSF 生成的一种重要机制。在发育过程中，Shh 表达的下降以及纤毛对 Shh 信号感知能力的降低，共同导致了 Shh 信号强度的急剧下降，进而引发 cAMP 水平的快速上升和 Aqp1、Atp1a2 表达的激增，最终促进了 CSF 的产生。

研究的局限性与展望

尽管这项研究取得了重要进展，但目前仍存在一些局限性。由于技术限制，目前尚缺乏可行的定量检测方法来直接测量新生儿小鼠的 CSF 分泌，研究中只能通过 Aqp1 和 Atp1a2 的表达来间接推断脉络丛的分泌功能。此外，cAMP 调节 Aqp1 和 Atp1a2 表达的具体机制尚不明确，Smo 如何通过 Gαi 蛋白在 CPECs 中传递信号也有待进一步研究。未来的研究需要开发更先进的技术手段，深入探究这些未知领域，以更全面地理解脉络丛纤毛在 CSF 生成中的作用机制，为相关疾病的治疗提供更精准的理论依据和潜在的治疗靶点。

这项关于脉络丛纤毛的研究为我们理解大脑发育和相关疾病的发病机制提供了重要线索。通过揭示脉络丛纤毛的结构、功能及其与 CSF 生成的关系，为进一步研究脑积水等神经系统疾病的治疗策略开辟了新的方向，有望在未来推动神经科学和医学领域的发展。