综述：双食欲素受体拮抗剂：阿尔茨海默病治疗的新希望

为探究睡眠与阿尔茨海默病（AD）关系及治疗策略，研究人员研究双食欲素受体拮抗剂（DORAs），发现其或可缓解 AD 睡眠障碍、减缓病理进程。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个听起来有些陌生却又十分可怕的疾病，正悄然影响着全球无数人的生活。它就像大脑中的 “橡皮擦”，一点点擦去患者的记忆，让他们逐渐迷失在自己的世界里。目前，AD 还没有已知的治愈方法，开发有效的治疗手段迫在眉睫。睡眠障碍是 AD 患者常见的问题，它不仅影响患者的生活质量，还可能与 AD 的病理进程相互影响，形成一个恶性循环。而且，以往针对 AD 的治疗药物大多存在各种问题，比如会引发淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）等。因此，寻找一种安全有效的治疗 AD 睡眠障碍的方法，成为了科研人员们努力的方向。

在这样的背景下，来自美国佛罗里达州立大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《npj Biological Timing and Sleep》上，为 AD 的治疗带来了新的希望。

为了探索 AD 治疗的新策略，研究人员采用了多种技术方法。在评估淋巴系统功能方面，运用了多种检测手段。通过脑脊液（CSF）和血浆生物标志物检测，可间接评估淋巴清除情况，但脑脊液采集有创。成像技术方面，荧光显微镜虽能精准观察脑脊液流入，但视野和深度受限；正电子发射断层扫描（PET）灵敏度高，可监测淋巴系统动力学；磁共振成像（MRI）凭借非侵入性优势，利用多种成像技术从不同角度评估淋巴功能 。此外，研究人员还通过动物实验，观察药物对 AD 小鼠模型的影响，以此探究双食欲素受体拮抗剂（Dual orexin receptor antagonists，DORAs）在 AD 治疗中的作用。

研究人员从多个方面展开了研究，具体如下：

1. 睡眠与 AD 的双向关系：一些研究表明，睡眠中断可能是 AD 的主要原因之一，它会导致大脑中淀粉样蛋白 β（amyloid beta，Aβ）水平升高；而另一些研究则指出，AD 的病理变化也会引起睡眠紊乱。在 APP/PS1 小鼠模型中，淀粉样斑块的形成会破坏睡眠，清除斑块则能恢复睡眠。这一系列发现说明，睡眠和 AD 之间存在双向关系，形成了一个恶性循环，即睡眠障碍会加剧 AD 的病理进程，而 AD 的病理变化又会进一步破坏睡眠12。

2. 睡眠中断与淋巴功能障碍的关联：淋巴系统在清除大脑中的有毒物质和蛋白质方面起着重要作用，尤其是在睡眠期间。AQP4 通道是淋巴系统清除废物的关键，它的功能异常会导致清除障碍。在 AD 患者中，淋巴系统功能受损，这可能与睡眠中断有关。有研究发现，通过药物增强慢波活动可以减少淀粉样病理，改善认知功能，这表明慢波活动在淋巴清除 AD 病理方面发挥着作用34。

3. 睡眠期间淋巴流量的争议：以往认为睡眠会增强淋巴清除功能，但近期有研究对此提出质疑。该研究通过向小鼠脑内注射小分子染料并追踪其运动，发现睡眠期间淋巴流量可能更低。不过，这项研究存在一些局限性，比如只测量了荧光示踪剂的流动，未实际检测清除情况，且未解释 AQP4 通道与睡眠期间清除的关系。因此，关于睡眠期间淋巴流量的问题仍有待进一步研究56。

4. DORAs 的治疗潜力：DORAs 是一类新型药物，可通过阻断食欲素的促觉醒作用来促进睡眠。研究发现，DORAs 在治疗失眠方面效果显著，且安全性良好。在 AD 小鼠模型中，DORAs 如苏沃雷生（suvorexant）、莱博雷生（lemborexant）和达瑞雷生（daridorexant）等，不仅能改善睡眠质量，还能减轻认知障碍，减少 Aβ 沉积。临床试验也表明，这些药物对 AD 患者的睡眠障碍有较好的治疗效果，且长期使用安全性较高78。

5. 其他药物与 DORAs 的对比：与其他治疗睡眠障碍的药物相比，DORAs 具有明显优势。褪黑素（Melatonin）和雷美替胺（ramelteon）虽能改善睡眠潜伏期，但对总睡眠时间和睡眠效率的改善有限，且高剂量使用会带来不良反应。苯二氮?类药物（Benzodiazepines）和非苯二氮?类苯二氮?受体激动剂（NBBZRAs）虽能改善睡眠，但存在严重的副作用，如导致失忆、增加跌倒风险，甚至可能增加患 AD 的风险。而 DORAs 在减少夜间觉醒时间和降低平衡不良影响方面表现更优910。

总的来说，这项研究明确了睡眠障碍与 AD 病理生理之间的恶性循环关系，指出淋巴系统在其中的重要作用。尽管目前关于睡眠期间淋巴流量存在争议，但这也为后续研究指明了方向。更为重要的是，研究表明 DORAs 在改善 AD 患者睡眠障碍方面具有显著效果，同时还可能减缓 AD 的病理进程，这为 AD 的治疗提供了一种全新的、更安全有效的选择。未来，研究人员需要进一步深入探究 DORAs 与 AD 病理生理之间的关系，明确其作用机制，以便更好地将其应用于临床治疗，为广大 AD 患者带来希望。