1 型糖尿病 “揭开” 阿霉素心脏毒性的神秘面纱：潜在机制与临床警示

为探究糖尿病对阿霉素（Dox）心脏毒性的影响，研究人员用小鼠模型研究，发现 1 型糖尿病加剧 Dox 心脏毒性，意义重大。

　　在医学研究的领域中，癌症和糖尿病都是严重威胁人类健康的疾病，就像两颗危险的 “定时炸弹”。癌症治疗中的阿霉素（Doxorubicin，Dox）是一种常用的化疗药物，然而它存在心脏毒性的副作用，就像是给患者治疗的同时埋下了一颗 “心脏隐患”。而且，癌症患者中糖尿病的发病率也在逐渐上升，这两者之间的相互作用，尤其是糖尿病对阿霉素心脏毒性的影响，一直是医学研究中亟待解决的问题。

为了揭开这个谜团，法国 Inserm UMR-S 942 MASCOT、巴黎西岱大学（University of Paris Cité）等机构的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为理解这两种疾病的相互关系以及相关治疗提供了重要依据。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 6 周龄雄性 SWISS 小鼠，按照特定方案进行阿霉素注射，之后部分小鼠再用链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）诱导高血糖，模拟 1 型糖尿病（DT1）。实验过程中，运用超声心动图检测小鼠心脏功能；通过对心脏组织和细胞进行 RNA 提取、蛋白质制备等操作，采用实时定量 RT-PCR 和蛋白质免疫印迹（western blot）技术，检测相关基因和蛋白的表达水平。在细胞实验方面，使用大鼠心肌细胞 H9C2 细胞进行培养，用阿霉素和高浓度葡萄糖处理细胞，研究对细胞存活和形态的影响。

研究结果如下：

• 阿霉素诱导急性心脏功能障碍和高血糖：在阿霉素治疗一周后，部分小鼠出现急性心脏功能障碍，同时伴有血糖升高，心脏组织中葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）的表达下降。不过，这种高血糖在后续诱导 1 型糖尿病时并未加剧。
• STZ 诱导的高血糖加剧阿霉素诱导的心脏功能障碍和死亡率：阿霉素和 STZ 诱导的高血糖都会导致小鼠死亡，但预先接受阿霉素治疗的小鼠在诱导高血糖后，死亡率更高，心脏功能下降更明显。实验还发现，Dox-STZ 组小鼠心脏组织中，活性半胱天冬酶 3（caspase 3）蛋白水平和促凋亡基因 Bax 的 mRNA 水平升高，表明心肌细胞凋亡增加。体外实验也显示，阿霉素和高血糖共同处理细胞，会使心肌细胞死亡率进一步上升。
• STZ 诱导的高血糖而非阿霉素诱导心肌细胞萎缩：通过超声心动图评估心脏恶病质，发现阿霉素和 1 型糖尿病都会使小鼠室间隔直径减小，且高血糖会加重这种变化。但在心肌细胞层面，只有糖尿病会诱导心肌细胞萎缩，阿霉素在体外虽能诱导心肌细胞萎缩，但在体内实验中未观察到这种现象。
• 阿霉素和 STZ 诱导的高血糖独立诱导毛细血管稀疏：阿霉素和 STZ 诱导的高血糖都会使每个心肌细胞的毛细血管数量减少，同时心脏组织中血管内皮生长因子 A（VEGF-A）的蛋白水平下降，且两种应激因素共同作用时，这种影响并未加剧。
• STZ 诱导的高血糖加剧阿霉素治疗小鼠的心脏纤维化：阿霉素或 STZ 诱导的高血糖都会导致心脏胶原沉积增加，而预先接受阿霉素治疗的小鼠在诱导高血糖后，心脏纤维化更严重。同时，Dox-STZ 组小鼠心脏组织中，促纤维化的半乳糖凝集素 3（galectin-3）蛋白水平升高。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次证明 1 型糖尿病会 “揭开” 阿霉素治疗引起的亚临床心脏毒性。其机制主要涉及心肌细胞死亡增加，进而导致细胞外基质重塑，最终引发心脏收缩功能障碍和死亡。这一研究结果对癌症幸存者意义重大，因为他们患心血管疾病（如糖尿病）的风险较高，而糖尿病可能会 “唤醒” 化疗药物隐藏的心脏毒性。虽然研究存在一定局限性，如仅模拟了 1 型糖尿病、未使用原代细胞、模型中未包含癌症本身等，但它为后续研究指明了方向，也提醒临床医生在治疗癌症患者时，要高度关注糖尿病与阿霉素心脏毒性之间的潜在关联，为患者制定更安全有效的治疗方案提供了理论依据 。