单细胞测序指导下的抗 GABAAR 脑炎个体化治疗成果显著

为解决抗 GABAAR 脑炎治疗难题，研究人员开展单细胞测序研究，发现 JAK-STAT 通路可作靶点，托法替尼治疗有效。

　　

在医学的神秘领域中，有一种名为抗 γ- 氨基丁酸 A 受体（GABA_AR）脑炎的罕见病症，它如同隐藏在黑暗中的恶魔，给患者带来极大痛苦。这种脑炎病情严重，部分患者即便接受免疫治疗，效果也不尽人意，医生们常常陷入治疗困境，因此，迫切需要为这些患者找到更有效的个性化治疗方案。

中山大学附属第三医院的研究人员勇挑重担，针对这一难题展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Translational Psychiatry》杂志上，为抗 GABA_AR 脑炎的治疗带来了新的曙光。

研究人员为了深入探究抗 GABA_AR 脑炎的发病机制和潜在治疗靶点，采用了多种关键技术方法。首先是单细胞测序技术，对患者的外周血单个核细胞（PBMCs）、脑脊液细胞以及健康志愿者的 PBMCs 进行分析，从单细胞层面解析细胞的基因表达特征；其次运用 T 细胞受体（TCR）测序，研究 T 细胞的克隆性；还进行了全基因组测序（WGS），寻找患者基因层面的异常。同时，利用多种实验技术，如蛋白质免疫印迹（Western Blot）、免疫沉淀（Immunoprecipitation）、酶联免疫吸附测定（ELISA）等，从分子水平研究相关蛋白的表达和相互作用。

下面来看看具体的研究结果：

• 临床治疗效果与托法替尼的作用：通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析，研究人员发现 JAK-STAT 通路可能是潜在治疗靶点。在取得患者家属同意后，患者开始使用 JAK1 和 JAK3 抑制剂托法替尼进行治疗。治疗效果显著，患者的临床评估量表（CASE）评分降低，脑部 MRI 显示病变减少，脑电图中脑周期性尖波消失，血清和脑脊液中的 GABA_AR-IgG 滴度下降。之后患者接受纵隔肿瘤切除术，病理检查确诊为胸腺瘤（B1 型）。在后续 14 个月的随访中，患者临床状况持续改善。

• 单细胞测序揭示细胞免疫激活机制：经无监督聚类和 t-SNE 分析，研究人员成功捕获了主要的外周血单个核细胞亚群。通过比较患者和健康志愿者的细胞，发现 T 细胞和单核细胞存在广泛的转录组改变，其中效应 CD8⁺T 细胞簇的转录组变化最为显著。对效应 CD8⁺T 细胞进行通路富集分析，发现与 T 细胞激活和干扰素 -γ 信号相关的通路富集，JAK2、JAK3 和 STAT1 等基因上调，进一步验证了 JAK-STAT 信号通路作为潜在治疗靶点的可能性。

• TCR 测序显示独特的 TCR 使用情况：单细胞 TCRβ CDR3 测序结果表明，患者的 PBMC T 细胞中存在一个独特的 TCR 克隆（克隆型 A），其在 PBMC T 细胞中的占比远超健康志愿者。克隆型 A T 细胞也存在于患者的脑脊液中，且在 PBMC 和脑脊液中均主要为效应 CD8⁺T 细胞。与其他效应 CD8⁺T 细胞相比，克隆型 A T 细胞中的 JAK2、JAK3 和 STAT1 表达上调，说明其是 JAK-STAT 信号激活最高的主要细胞类型。

• 托法替尼抑制 LMO5 诱导的 CD8⁺T 细胞增殖：研究发现，肿瘤抗原 LIM 结构域蛋白 5（LMO5）与患者血清中的自身抗体存在相互作用，且在患者的胸腺 oma、血清和脑脊液中均有较高表达。通过生物信息学分析预测 LMO5 可与克隆型 A T 细胞的 TCR 结合。实验表明，LMO5 能增强 CD8⁺T 细胞中磷酸化 Stat3（p-Stat3，JAK-STAT 信号通路的关键指标）的表达，诱导 CD8⁺T 细胞增殖，而托法替尼能抑制这一过程。

综合研究结果与讨论，该研究首次揭示了难治性抗 GABA_AR 脑炎中存在特定的单克隆效应 CD8⁺T 细胞以及异常激活的 JAK-STAT 信号通路。托法替尼的成功干预，有力地支持了将 JAK-STAT 通路作为该疾病潜在治疗靶点的观点。这一成果为抗 GABA_AR 脑炎的治疗开辟了新方向，让人们看到了单细胞测序技术在推动个性化医疗发展方面的巨大潜力。不过，目前这些发现还需要在更大规模的患者队列中进一步研究验证，以确定其更广泛的适用性，为更多患者带来治愈的希望。<该研究为抗>_AR 脑炎的治疗带来了新的希望和方向。虽然目前仍有许多未知需要进一步探索，但它无疑为后续研究奠定了坚实基础。未来，随着研究的深入和更多临床试验的开展，有望为这类患者提供更精准、更有效的治疗方案，帮助他们摆脱疾病的困扰，恢复健康。