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为解决 C (sp3)–杂原子键构建难题，研究人员开展铁催化软偶联研究，实现新反应，意义重大。
在化学合成的奇妙世界里，碳 - 杂原子键（如 C-S、C-O 和 C-N 键）犹如隐藏在众多重要分子中的神秘密码，它们广泛存在于药品、农药、材料以及天然产物之中，对人类的生产生活有着举足轻重的作用。就拿常见的物质来说，用于杀灭螨虫的杀螨剂氯杀螨、治疗多重耐药性肺结核的药物 pretomanid，还有具有抗抑郁活性的天然产物 (+)-igmesine，它们的分子结构中都有碳 - 杂原子键的身影。
随着科技的发展，人们对功能化学品的探索欲望愈发强烈，对含有 sp3杂化碳的分子合成需求也日益增长。然而，现有的碳 - 杂原子键合成方法却存在诸多问题。传统的亲核取代反应，就像一个不太听话的 “工匠”，依赖一些添加剂，这些添加剂不仅会产生无机盐，还容易引发不必要的副反应，而且适用的底物范围也很有限。例如，在合成空间位阻较大的 (硫) 醚和胺时，SN2 反应大多只能局限于伯烷基 (硫) 醚，因为仲烷基卤化物容易发生消除反应，而叔卤化物几乎不反应。光化学和电化学方法虽然反应条件比较温和，但它们也有自己的 “小脾气”，在选择性和可扩展性方面存在挑战。过渡金属催化的交叉偶联反应在构建碳 - 杂原子键领域取得了一些成果，不过主要是在 sp2杂化的有机卤化物与软亲核试剂之间，对于 sp3杂化的烷基卤化物与软亲核试剂的偶联，尤其是与硫醇的偶联，一直是化学合成领域难以攻克的难题。
面对这些困境，美国南加州大学（University of Southern California）的研究人员 Julius Semenya、Yuanjie Yang 等人展开了一场充满挑战的科研之旅。他们的研究成果发表在《Communications Chemistry》上，为碳 - 杂原子键的合成带来了新的曙光。
研究人员在探索过程中用到了多种关键技术方法。在反应条件优化方面，他们对溶剂、温度、催化剂负载量、铁源和添加剂等进行了系统评估。在机理研究实验中，采用了立体化学考察、自旋捕获考察、自由基时钟考察以及原位红外光谱分析等技术。这些技术手段相互配合，为研究反应机理提供了有力的支持。
研究人员首先提出了一个大胆的假设，他们猜测五羰基铁或许能够在不借助格氏试剂或其他硬亲核试剂的情况下，通过氧化裂解来激活苄基（拟）卤化物。为了验证这个假设，他们进行了一系列实验。当他们将 (1 - 溴乙基) 苯与五羰基铁搅拌时，惊喜地发现生成了二聚体 1d，产率达到 34%。这一结果让他们备受鼓舞，接着他们开始尝试促进 C (sp3) 与软亲核试剂的偶联。经过大量的条件优化实验，他们发现五羰基铁在催化 (1 - 溴乙基) 苯与苯硫酚的偶联反应中表现最佳，能得到 91% 的硫醚产物。而且，他们还成功地将该反应扩展到醇和胺亲核试剂，验证了反应的普适性。
在研究该反应的适用范围时，研究人员发现，在五羰基铁的催化下，苄基卤化物与软硫醇和醇亲核试剂的偶联反应对多种官能团都具有良好的兼容性。无论是富电子还是缺电子的苄基卤化物，都能顺利地与硫醇和醇发生反应，生成相应的 (硫) 醚产物。例如，未取代和富电子的 4 - 甲基取代硫醚 7 和 8，分离产率分别达到 91% 和 85%。他们还进行了克级规模的合成实验，以 93% 的高产率得到了硫醚 7，这充分展示了该反应在实际生产中的潜力。此外，硫醇亲核试剂也展现出广泛的适用性，无论是芳基硫醇还是烷基硫醇，都能参与反应，并且带有不同取代基的硫醇，包括一些传统上认为会与金属发生反应的基团或游离羧酸基团，都能以较高产率得到相应的硫醚产物。
研究人员还探索了该反应在合成中的应用。他们发现，利用该反应可以合成空间位阻较大的 β- 季碳硫醚和醚，还能通过叔卤化物的偶联构建具有四取代碳中心的硫醚。例如，铁催化反应可以 68% 的产率得到空间位阻较大的 β- 季碳硫醚 56，并且能够以较高产率合成带有各种官能团的受阻硫醚 60 - 67。此外，他们还利用该反应成功合成了氯杀螨及其类似物，快速构建了生物活性分子库，为药物研发提供了新的途径。
在深入探究反应机理时，研究人员通过一系列实验发现，该反应与有机自由基中间体的生成有关。例如，对映体富集的溴化物与苯硫酚或苄醇反应后，得到的 (硫) 醚产物为外消旋体，这表明反应过程中发生了立体化学信息的丢失，很可能是由于自由基中间体的存在。通过自由基自旋实验和自由基时钟实验，进一步证实了有机自由基中间体的存在。同时，原位红外光谱分析和硫醇 / 二硫化物相互转化研究表明，在硫醇偶联反应中至少存在两种不同的反应机制。
总的来说，这项研究成功地将金属催化的交叉偶联反应扩展到 C (sp3) 苄基或叔烷基卤化物与软亲核试剂的偶联，为构建碳 - 杂原子键提供了一种高效的方法。该反应由铁催化，避免了使用外源酸碱，具有良好的效率和广泛的底物适用性。它不仅可以用于构建 C-S、C-O 和 C-N 键，还能实现克级合成以及构建高度拥挤的 C (sp3) - 杂原子键。此外，该反应的普适性为快速合成化合物库提供了可能，就像为药物研发和材料合成打开了一扇新的大门。这一研究成果在化学合成领域具有重要的意义，为后续的科研工作和实际应用提供了新的思路和方法，有望推动相关领域的进一步发展。
