社会地位丧失对菌群-肠-脑轴的扰动：机制新探与潜在干预靶点

研究人员为探究社会地位丧失影响，开展小鼠实验，发现其扰动菌群 - 肠 - 脑轴（MGBA），为相关脑疾病提供干预靶点。

　　

在动物的世界里，社会地位如同 “生存密码”，深刻影响着它们的生活。以小鼠为例，处于优势地位的小鼠往往能在资源争夺中抢占先机，而从属地位的小鼠则时常面临资源匮乏的困境。当优势小鼠突然失去其主导地位时，就像从 “王座” 跌落，这不仅会让它们的心理状态产生巨大波动，还可能引发一系列生理变化，甚至导致类似抑郁症的脑部疾病。然而，这种现象背后的机制却一直是个未解之谜。

肠道菌群作为人体内的 “隐形器官”，近年来备受关注。它不仅能感知外界压力，还能通过菌群 - 肠 - 脑轴（MGBA）这条神秘的 “通信线路” 与大脑进行交流，进而影响大脑的正常功能。已有研究表明，肠道菌群的失衡与多种神经系统疾病的发生发展密切相关，比如自闭症、精神分裂症、抑郁症等。但社会地位丧失与肠道菌群之间的深层联系，以及它们如何通过 MGBA 影响大脑，仍是科学界亟待探索的领域。

为了揭开这些谜团，重庆医科大学的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《Communications Biology》杂志上，为我们理解社会地位丧失对机体的影响提供了全新的视角。

研究人员运用了多种先进的技术方法来深入探究这一复杂的机制。首先，通过 16S 核糖体 RNA 测序（16S rRNA-seq）和宏基因组分析，研究人员对小鼠粪便样本和结肠内容物中的肠道菌群进行了全面剖析，评估社会地位丧失是否会导致肠道菌群组成和功能的改变。其次，利用 RNA 测序（RNA-seq）技术对结肠组织进行检测，以识别肠道转录组的变化。再者，借助单核苷酸 RNA 测序（snRNA-seq）分析细胞类型特异性表达，找出与社会地位丧失相关行为高度相关的细胞类型。最后，运用加权基因共表达网络分析（WGCNA），确定在肠道菌群、结肠和前额叶皮层（PFC）中与社会地位丧失相关的关键基因模块，揭示 MGBA 中受影响的信号通路。

研究结果令人瞩目。在社会等级和行为改变方面，研究人员利用经典的管测试范式对小鼠的社会等级进行评估，并通过强制失败范式降低优势小鼠的等级。结果发现，强制失败显著改变了小鼠的社会等级和行为，优势小鼠在经历强制失败后，等级明显下降，在管测试中的行为表现也发生了显著变化，如推动行为减少、主动退缩行为增加等，而对照组小鼠则保持稳定的等级和行为。

在肠道菌群的变化上，研究表明社会地位本身对小鼠肠道菌群的多样性、丰富度和组成没有显著影响，但强制失败却会导致肠道菌群发生改变。β- 多样性分析显示，强制失败组和对照组小鼠的肠道菌群在属水平上的群落结构存在显著差异。物种差异分析发现，两组之间有 16 个差异扩增子序列变异（ASV），其中强制失败小鼠有 8 个 ASV 升高，主要归因于毛螺菌科（Muribaculaceae）。宏基因组分析还发现，强制失败主要影响了肠道菌群的丁酸代谢。

为了探究肠道菌群在这一过程中的作用，研究人员对肠道菌群进行了干预。他们通过灌胃给予广谱抗生素，成功构建了肠道菌群缺失的小鼠模型。结果发现，肠道菌群缺失的小鼠对强制失败诱导的等级下降和行为改变具有显著的抵抗力，这表明肠道菌群在调节强制失败诱导的应激反应中起着重要作用。

进一步深入到细胞和分子层面，研究人员对 PFC 进行了单核苷酸转录组分析。他们发现，强制失败导致了 PFC 中细胞特异性的转录组变化，其中中间神经元受到的影响最为显著，涉及 γ- 氨基丁酸能（GABAergic）突触传递的改变。WGCNA 分析显示，中间神经元与强制失败相关行为之间存在潜在关联，特别是与主动退缩行为密切相关，这表明中间神经元的突触功能改变可能驱动了强制失败小鼠的主动退缩行为。

此外，研究人员还对肠道菌群、结肠、PFC 和 PFC 中间神经元之间的关系进行了深入探究。通过 WGCNA 分析，他们发现 PI3K-Akt 信号通路和谷氨酸能突触是肠道菌群、结肠、PFC 和 PFC 中间神经元共有的相关通路，这些通路的改变可能通过 MGBA 调节强制失败相关的行为。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了社会地位丧失会对 MGBA 产生显著扰动，导致肠道菌群的组成和功能改变，影响结肠中的信号传递，以及 PFC 中中间神经元的单核苷酸转录水平变化。这些发现为理解 MGBA 在神经精神疾病中的作用机制提供了重要证据，也为相关脑部疾病的干预提供了潜在的靶点。

然而，研究也存在一些局限性。例如，研究仅使用了雄性小鼠，未考虑性别差异对社会等级行为和神经机制的影响；对于肠道菌群相关代谢物的定量分析还不够深入；此外，一些混杂因素，如共同饲养效应和食粪行为对肠道菌群结构的影响，以及社会等级是否会随着肠道菌群的恢复而恢复等问题，都有待进一步研究。

尽管如此，这项研究仍然为我们打开了一扇通往理解社会地位丧失与机体健康关系的新大门。它不仅丰富了我们对 MGBA 的认识，也为未来开发针对神经精神疾病的新疗法提供了理论基础。相信在未来，随着研究的不断深入，我们将能更好地理解社会地位与健康之间的复杂关系，为人类的健康福祉做出更大的贡献。