骨骼肌线粒体功能障碍与老年小鼠 GDF15 表达及循环水平升高的关联研究

为探究衰老时循环 GDF15 水平升高的来源及相关代谢变化，研究人员对小鼠研究发现，骨骼肌变化对此有重要影响。

　　在生命的长河中，衰老一直是人们关注的焦点。随着年龄的增长，身体会发生各种各样的变化，许多疾病也悄然找上门来。生长分化因子 - 15（Growth differentiation factor-15，GDF15）作为一个在多种疾病状态下都扮演重要角色的生物标志物，其在衰老过程中的作用引起了科研人员浓厚的兴趣。在前期研究中，人们发现 GDF15 的表达会受到综合应激反应（Integrated stress response，ISR）的调控，当身体遭遇线粒体功能障碍等多种应激情况时，GDF15 的表达就会增加。而且，无论是在动物实验还是人体研究中，都观察到随着年龄的增长，循环中的 GDF15 水平会升高。不过，对于衰老过程中血浆 GDF15 水平升高的来源，一直没有一个清晰的答案。因为衰老会导致细胞功能出现多种变化，情况十分复杂。此外，代谢和线粒体功能障碍与 GDF15 水平变化之间的关系也有待进一步明确。

为了解开这些谜团，美国匹兹堡大学医学院（University of Pittsburgh School of Medicine）的研究人员 J. Chen、J. Kastroll 等人开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们理解衰老过程提供了新的视角。

在本次研究中，研究人员用到了几种关键的技术方法。首先是动物实验，选用雄性 C57BL/6 J 小鼠，在特定环境下饲养并进行分组研究。通过代谢笼实验，利用间接测热法测定小鼠的能量消耗等指标；采用高胰岛素正糖钳夹技术（hyperinsulinemic euglycemic clamps）评估小鼠的胰岛素敏感性；运用高分辨率呼吸测定法（High-resolution respirometry）测量肝脏和骨骼肌线粒体呼吸能力；借助基因表达和生化分析技术，检测组织中 Gdf15 等基因的表达水平以及血浆中相关物质的含量。

下面来看具体的研究结果：

1. 中年 C57BL/6 J 小鼠能量消耗、进食和跑轮活动减少：研究人员对比了 12 周龄的年轻小鼠和 52 周龄的中年小鼠，发现中年小鼠体重明显增加，主要是脂肪增多，相对瘦体重减少。同时，中年小鼠循环 GDF15 水平显著升高，能量消耗、进食量以及跑轮活动都有所降低。
2. 中年 C57BL/6 J 小鼠多组织出现胰岛素抵抗：通过高胰岛素正糖钳夹实验，研究人员发现中年小鼠基础胰岛素水平升高，维持正常血糖所需的葡萄糖输注率降低，这表明中年小鼠出现了全身胰岛素抵抗。而且，在肝脏、骨骼肌、白色脂肪组织和棕色脂肪组织中都存在胰岛素抵抗现象。
3. 肝脏和肌肉可能是衰老过程中线粒体功能障碍和 GDF15 产生的潜在部位：研究人员检测了多个组织中 Gdf15 的表达情况，发现中年小鼠骨骼肌中 Gdf15 表达显著增加，而肝脏、肾脏、白色脂肪组织、棕色脂肪组织等没有变化。进一步研究发现，中年小鼠肝脏线粒体呼吸能力没有明显改变，但线粒体质量有所增加；骨骼肌线粒体则出现了功能障碍，如漏呼吸增加，呼吸控制比降低等，同时与 Gdf15 表达调控相关的基因 Ddit3 和 Gadd34 表达也显著增加。

综合研究结果和讨论部分，本次研究意义重大。研究人员发现代谢功能障碍在中年小鼠中就已出现，并且与骨骼肌线粒体功能受损和 Gdf15 表达上调有关，而肝脏等其他组织则未出现类似变化。这表明骨骼肌可能是中年小鼠循环 GDF15 水平升高的主要来源，随着衰老的进展，肝脏可能才会在 GDF15 的产生中发挥更重要的作用。该研究为理解衰老过程中代谢变化与 GDF15 的关系提供了重要依据，不过研究也存在一定局限性，比如评估胰岛素刺激的葡萄糖转运和线粒体功能等实验使用的骨骼肌纤维类型不同，而且研究结果只是相关性的。未来还需要通过基因技术进一步明确这些关系。但无论如何，本次研究为后续探究衰老相关机制以及寻找潜在治疗靶点奠定了坚实的基础。