阿立哌唑微调多巴胺受体信号传导，可抵消氯胺酮的解离作用但不影响其抗抑郁效果

研究人员为解决氯胺酮副作用问题，开展 D2/D3受体调节剂研究，发现阿立哌唑可选择性抑制其解离作用，或为治疗耐药性抑郁症提供新方案。

　　在精神医学领域，氯胺酮（Ketamine）这位 “明星药物” 备受关注。它本是静脉麻醉剂，却有着快速抗抑郁和抗自杀的神奇功效，尤其在治疗耐药性抑郁症方面表现突出，在美国，其用于治疗抑郁症的 “超说明书使用” 现象十分普遍，2019 年，鼻内使用的艾司氯胺酮（SPRAVATO）还获得了 FDA 批准，用于辅助治疗耐药性抑郁症。然而，氯胺酮也有 “致命弱点”，它会引发解离症状，让患者产生不适和恐惧，这使得医生在使用时不得不谨慎小心，即使是鼻内制剂，也只能在医疗机构中使用。更让人头疼的是，目前还没有有效的方法既能抑制这些副作用，又能保留其抗抑郁效果。

为了攻克这一难题，来自京都大学医学院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Translational Psychiatry》上。

研究人员主要采用了动物实验和临床研究两种方法。在动物实验中，选用雄性小鼠进行各项实验，包括社会挫败应激（CSDS）实验构建抑郁小鼠模型、强迫游泳试验（FST）评估抗抑郁效果、社会互动测试（SIT）检测社交能力等；通过向小鼠脑内特定区域注射药物，观察药物对小鼠行为和神经元活动的影响；运用 Fos 映射技术，分析不同药物组合处理后小鼠大脑各区域神经元活动的变化。在临床研究中，招募符合条件的抑郁症患者，采用单臂、双盲的研究设计，让患者接受氯胺酮输注以及阿立哌唑和布雷哌唑的口服给药，通过多种心理评估量表评估患者的解离症状、抑郁症状等。

下面来看看具体的研究结果。

1. 阿立哌唑抑制氯胺酮的拟精神病作用，但不影响其抗抑郁样作用：研究人员先通过旷场实验（OFT）确定了 D₂/D₃受体拮抗剂瑞莫必利（Raclopride）抑制氯胺酮诱导的过度运动的有效剂量范围为 0.1 - 1.0mg/kg，它能剂量依赖性地减少氯胺酮诱导的过度运动。在强迫游泳试验（FST）中，瑞莫必利与氯胺酮联合处理的小鼠不动时间没有减少，这表明拮抗 D₂/D₃受体抑制了氯胺酮的抗抑郁作用。而 D₂/D₃受体部分激动剂阿立哌唑（Aripiprazole）在 0.3 - 1.0mg/kg 剂量范围内，能剂量依赖性地减少氯胺酮诱导的过度运动，且 1.0mg/kg 阿立哌唑与氯胺酮联合处理，显著降低了小鼠在 FST 中的不动时间，甚至增强了氯胺酮的抗抑郁样作用。这说明阿立哌唑的 D₂/D₃受体部分激动活性可选择性减弱氯胺酮的拟精神病作用，同时保留其抗抑郁作用。
2. 神经元活动的比较 Fos 映射：为了找出参与调节氯胺酮作用的脑区，研究人员进行了全脑 Fos 映射。在尾状核（Cpu）中，阿立哌唑和瑞莫必利都显著增加了 D₂R 阳性细胞中的 Fos 阳性细胞数量，这表明它们可能通过类似抗精神病药物抑制精神分裂症阳性症状的机制来抑制氯胺酮的拟精神病作用。在与抑郁症状相关的脑区，瑞莫必利与氯胺酮联合处理，在外侧下丘脑核（LHA）、腹侧苍白球（VP）和腹侧被盖区（VTA）显著增加了 Fos 阳性细胞数量，而阿立哌唑与氯胺酮联合处理则未出现这种情况。通过对处理后小鼠的无监督层次聚类分析，发现瑞莫必利和氯胺酮处理组与阿立哌唑和氯胺酮处理组的小鼠脑区激活模式不同，且 VTA 在瑞莫必利和氯胺酮处理组激活的脑区网络中处于核心地位。研究人员推测 VTA 的激活可能与瑞莫必利减弱氯胺酮的抗抑郁作用有关。
3. VTA 中多巴胺能神经元的激活减弱了氯胺酮的抗抑郁作用：在社会挫败应激（SDS）小鼠模型中，向 VTA 局部注入瑞莫必利，会抑制氯胺酮改善小鼠社交互动比例的效果，同时显著增加 VTA 中 Fos/TH 双阳性细胞的数量，这表明瑞莫必利通过激活 VTA 多巴胺能神经元抑制了氯胺酮的抗抑郁作用。在评估 D₂/D₃受体部分激动剂阿立哌唑和布雷哌唑（Brexpiprazole）对 VTA 多巴胺能神经元活性的影响时发现，瑞莫必利和氯胺酮联合给药增加了 VTA 中 Fos 阳性多巴胺能神经元的数量，阿立哌唑和氯胺酮联合给药则没有增加，而布雷哌唑和氯胺酮联合给药却增加了 Fos 阳性细胞数量。在 SDS 小鼠的 SIT 实验中，只有阿立哌唑和氯胺酮联合处理能像氯胺酮单独处理一样改善社交互动比例，布雷哌唑和氯胺酮以及瑞莫必利和氯胺酮联合处理则没有效果。这表明在与氯胺酮联合使用时，只有阿立哌唑能通过精细调节 D₂/D₃受体，避免激活 VTA 多巴胺能神经元，从而保留氯胺酮的抗抑郁作用。
4. 阿立哌唑抑制氯胺酮治疗的抑郁症患者的解离症状：在临床研究中，对 9 名抑郁症患者进行研究，其中 8 名完成了整个治疗过程。在每次氯胺酮给药后，除了服用 12mg 阿立哌唑后的第三次给药，患者的解离症状评分（CADSS）平均值都会增加，且第三次给药后解离症状阳性病例的百分比最低（14%）。阿立哌唑血药浓度达到 20ng/ml 及以上时，解离症状阳性病例的比例显著降低。患者的蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分在第三次和第四次治疗后，以及第五次治疗前后均显著降低。这表明阿立哌唑预处理可减少氯胺酮给药后的解离症状，且不影响氯胺酮的抗抑郁效果。

综合来看，这项研究通过动物实验和临床研究，发现阿立哌唑与氯胺酮联合使用，能选择性抑制氯胺酮诱导的解离症状，同时保留甚至增强其抗抑郁效果。这为治疗耐药性抑郁症提供了新的治疗方案，也为深入理解氯胺酮与不同类型抗精神病药物之间的药理相互作用机制提供了重要线索。不过，研究也存在一些局限性，如临床研究样本量较小、抗精神病药物给药时间未随机化等，未来还需要进一步开展大规模、随机对照的临床研究来验证这一联合治疗方案的有效性和安全性。