CD38 在皮肤 T 细胞淋巴瘤中的关键作用及联合治疗新突破

为解决皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）治疗难题，研究人员探究 CD38 作用及联合疗法，发现联合治疗可提升疗效。

　　皮肤 T 细胞淋巴瘤（Cutaneous T-Cell Lymphoma，CTCL）是一种让人头疼的非霍奇金淋巴瘤，它专门 “攻击” 皮肤里的恶性 T 细胞。得了这种病，患者皮肤状况百出，而且目前治疗手段有限，治疗后还容易复发、产生耐药性，严重影响患者的生活质量和生命健康。比如，一些患者经过现有治疗后，病情依旧反复，生活苦不堪言。所以，寻找新的治疗靶点和方法迫在眉睫。

为了攻克这一难题，来自托马斯杰斐逊大学（Thomas Jefferson University）的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于 CD38 这个细胞表面标记，探究其在 CTCL 中的作用，并尝试开发新的联合治疗方案。该研究成果发表在《Leukemia》杂志上。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过基因编辑技术 CRISPR-Cas9 构建了 CD38 基因敲除的 CTCL 细胞系，以此来研究 CD38 缺失对细胞功能的影响。其次，利用基因表达分析技术，包括 RNA 测序等，检测相关基因的表达变化。此外，建立了 CTCL 异种移植小鼠模型，在动物体内评估肿瘤细胞的生长、转移等情况 。

研究结果如下：

• CD38 在 CTCL 肿瘤细胞中高表达：研究人员分析已有的数据集，对比 CTCL 患者和健康人的皮肤样本，发现 CTCL 患者的 CD38 表达显著增加。通过对多个 CTCL 细胞系的检测，也证实了这些细胞系表面 CD38 染色水平高。在对 CTCL 患者皮肤活检样本进行免疫组化染色后，进一步确认了患者病变皮肤中 CD38 表达增强。
• αCD38 疗法显著清除体内 CTCL 细胞：研究人员将萤火虫荧光素酶基因导入 H9 CTCL 细胞，再把这些细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，然后分组进行治疗。结果显示，使用 αCD38 抗体（daratumumab）治疗的小鼠，肿瘤负担明显降低，相比对照组减少了 84%。
• αCD38 疗法后残留 CTCL 细胞 CD38 表达缺失：治疗后，虽然 αCD38 抗体疗效显著，但未能完全治愈。研究人员收集接受不同治疗的小鼠骨髓样本分析发现，经 αCD38 抗体治疗的小鼠，其残留肿瘤细胞的 CD38 表达明显下降，同时这些细胞中促进 T 细胞增殖的基因表达增加。
• CD38 缺陷的 CTCL 细胞的特性：运用 CRISPR-Cas9 技术构建 CD38 敲除的 CTCL 细胞系（H9）后研究发现，CD38 敲除细胞与正常细胞的生长速率没有明显差异，但敲除细胞的迁移能力显著降低。同时，敲除细胞内 NAD⁺和 NADH 水平升高，细胞呼吸增强。在体内实验中，CD38 敲除的 CTCL 细胞在小鼠体内表现出更强的侵袭性，肿瘤生长更迅速。
• 联合治疗提升生存优势：在体外实验中，研究人员用不同药物处理 CTCL 细胞，发现 panobinostat 能显著提高 CD38 的表面表达，且呈剂量依赖性。在小鼠模型中，联合使用 panobinostat 和 αCD38 抗体进行治疗，与单独使用 αCD38 抗体相比，小鼠的生存优势明显提高。

研究结论和讨论部分指出，CTCL 的治疗面临诸多挑战，而靶向 CD38 的治疗策略展现出一定潜力。虽然 αCD38 抗体治疗能有效降低肿瘤负担，但残留细胞的存在及 CD38 表达变化影响了治疗效果。研究发现 CD38^-细胞代谢活性增强、肿瘤生长更具侵袭性，这表明 CD38-NAD⁺信号通路在 CTCL 细胞的存活和多能性方面发挥重要作用。联合使用刺激 CD38 表达的药物（如 panobinostat）和 αCD38 抗体，能够显著改善治疗效果，提高小鼠生存率。这一研究强调了 CD38 在 CTCL 生物学中的复杂作用，为 CTCL 的治疗提供了新的思路和潜在方案，未来还需要进一步开展临床研究来验证这些发现，为 CTCL 患者带来新的希望。