转录因子 ELF-1：维持肠道稳态，对抗结肠炎的关键 “卫士”

研究人员针对炎症性肠病（IBD）病因不明问题，研究转录因子 ELF-1 在结肠炎中的作用，发现其可维持肠道上皮稳态，或为 IBD 潜在风险基因。

　　炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD），就像是肠道里的一场 “持久战”，它慢性、反复，让患者苦不堪言。一直以来，IBD 的具体病因和发病机制都如同迷雾，难以捉摸。虽然大家知道转录因子 ELF-1（E74-Like Factor 1）在上皮细胞中高表达，但它在上皮细胞以及和上皮相关的 IBD 中到底扮演什么角色，却无人知晓。为了揭开这些谜团，郑州大学的研究人员开展了一项关于转录因子 ELF-1 在结肠炎发展中作用的研究。最终他们发现，ELF-1 在结肠炎中起着关键的保护作用，这一成果发表在《Communications Biology》上，为 IBD 的研究开辟了新的方向。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：一是构建了 DSS 诱导的结肠炎小鼠模型，模拟 IBD 的病理特征；二是运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对结肠组织细胞进行转录分析，描绘细胞景观；三是开展骨髓移植实验，探究 ELF-1 缺乏导致结肠炎加重的细胞来源；四是通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析，确定 ELF-1 直接调控的基因。

下面来看具体的研究结果：

• ELF-1 缺陷小鼠患严重 DSS 结肠炎：研究人员利用 DSS 诱导的结肠炎小鼠模型研究 ELF-1 的作用。实验中，Elf-1^-/-小鼠在后期体重下降更明显，死亡率更高，疾病活动指数（DAI）评分也更高。它们的结肠更短，脾脏肿大更严重，结肠组织有更多炎症细胞浸润和更严重的肠道损伤，炎症细胞因子（Il1b 和 Il6）和趋化因子（Cxcl1、Cxcl2、Ccl2 和 Ccl3）表达显著上调。这表明 ELF-1 缺陷会加重 DSS 诱导的结肠炎，ELF-1 在抑制肠道炎症方面起保护作用。
• ELF-1 缺陷导致以中性粒细胞浸润为主的炎症状态：为探究 ELF-1 缺陷加重结肠炎的机制，研究人员用 scRNA-seq 分析 Elf-1^-/-和野生型（WT）小鼠结肠组织。结果发现，Elf-1^-/-小鼠结肠组织中中性粒细胞比例大幅增加，基因本体（GO）富集分析显示，中性粒细胞上调的差异表达基因（DEGs）与粒细胞迁移有关，京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析表明其在 IL-17 信号通路和 TNF 信号通路显著富集。这说明 ELF-1 缺陷在 DSS 诱导的结肠炎中引发了以中性粒细胞浸润为主的炎症。
• 非造血细胞中 ELF-1 缺陷加重 DSS 诱导的结肠炎：通过在 WT 和 Elf-1^-/-小鼠间进行骨髓移植实验，研究人员发现，接受 WT 或 Elf-1^-/-骨髓细胞的 Elf-1^-/-受体小鼠，体重下降更多，DAI 评分更高，结肠更短，脾脏肿大更严重，结肠组织炎症浸润和肠道损伤更严重。这表明在 DSS 诱导的结肠炎模型中，ELF-1 缺陷加重结肠炎是因为非造血细胞中 ELF-1 缺乏，而非造血起源的免疫细胞。
• ELF-1 缺陷增加结肠上皮细胞炎症趋化因子的产生：已知 ELF-1 缺陷对非造血细胞有影响，且肠道上皮对维持肠道稳态很重要，研究人员进一步研究肠道上皮细胞。他们发现，DSS 处理后，Elf-1^-/-小鼠结肠组织中杯状细胞亚群缺失，KEGG 分析显示，DSS 处理的 Elf-1^-/-小鼠结肠上皮细胞中上调的 DEGs 在细胞因子 - 细胞因子受体相互作用通路高度富集，多种炎症趋化因子表达显著升高。这意味着 ELF-1 缺陷可能增加结肠上皮细胞炎症趋化因子的产生，导致炎症状态。
• ELF-1 直接调节 Rack1 的表达：作为转录因子，ELF-1 直接调控的基因可能在结肠炎中起关键作用。ChIP-seq 分析发现 Rack1 是 ELF-1 结合基因（在启动子区域）与 Elf-1^-/-小鼠上皮细胞中下调的 DEGs 的唯一重叠基因，且 Elf-1^-/-小鼠上皮细胞和结肠上皮组织中 Rack1 表达显著下调。鉴于 Rack1 对维持肠道稳态很关键，所以 ELF-1 可能通过直接调节 Rack1 基因的表达来预防结肠炎。

综合研究结论和讨论部分，本次研究意义重大。研究人员首次明确了转录因子 ELF-1 是结肠炎发展过程中的新型保护性调节因子。一方面，ELF-1 缺陷会使结肠上皮细胞中促炎趋化因子和细胞因子产生增加，引发中性粒细胞和其他免疫细胞广泛浸润的炎症状态，同时激活 Th17、ILC3、γδT 和 NKT 细胞中的 IL-17 信号通路；另一方面，ELF-1 可直接调节 Rack1 基因的表达，维持结肠上皮细胞的肠道稳态。这一发现表明 ELF-1 在结肠炎中起着至关重要的保护作用，很可能是结肠炎的潜在候选风险基因，为深入了解 IBD 的发病机制提供了新视角，也为未来 IBD 的治疗提供了潜在的新靶点 。