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研究人员探究头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）外周 T 细胞受体（TCR）库，发现其与免疫治疗疗效相关，可作预测生物标志物。
免疫治疗困境与探索新方向
癌症，一直是人类健康的 “劲敌”，头颈部鳞状细胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）便是其中一员。它起源于口腔、咽、喉等部位的黏膜上皮，约占所有头颈部恶性肿瘤的 90%。这一疾病不仅治疗难度大，还严重影响患者的生活质量，给全球医疗带来沉重负担。
近年来，癌症免疫治疗领域取得了不少进展，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）的出现，为部分 HNSCC 患者带来了新希望。像 nivolumab 和 pembrolizumab，已获得 FDA 批准用于治疗复发和 / 或转移性 HNSCC。在此基础上，研究人员积极探索联合治疗方案，比如 cetuximab 联合 nivolumab。然而，现实并不乐观，ICIs 治疗 HNSCC 的有效率较低，只有 20 - 30% 的患者能从抗 PD - 1 单药治疗或联合治疗中获得长期临床益处。这就迫切需要寻找能预测临床获益的生物标志物，精准筛选合适的患者，优化治疗方案。
外周血 T 细胞受体（T - cell Receptor，TCR）库相关指标，被视为极具潜力的生物标志物。与肿瘤组织活检相比，基于外周血的检测创伤小，还能多次实时监测。理论上，肿瘤特异性和宿主特异性 T 细胞克隆在对抗癌细胞时会发生克隆扩增和变化，分析这些 T 细胞克隆，有助于了解宿主免疫系统对免疫治疗的反应，进而为治疗提供预测信息。此前已有研究关注外周血 TCR 库在预测 HNSCC 免疫治疗疗效方面的潜力，但面临诸多挑战，如检测方法的局限性、TCR 库的高度异质性、缺乏癌症特异性 TCR 功能注释数据库以及患者个体差异等。
为了突破这些困境，来自 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上，为 HNSCC 免疫治疗带来了新的曙光。
研究技术方法
研究人员从一项评估 cetuximab 和 nivolumab 联合治疗复发和 / 或转移性 HNSCC 的 I/II 期临床试验（NCT03370276）中招募患者，扩大了研究队列。在样本处理上，采集患者血液样本，通过密度梯度分离法获取外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells，PBMC），并提取 DNA。
在关键的检测技术上，采用 deep immunoSEQ 检测进行 TCR 测序，相比之前的 survey - resolution 检测，它能更全面分析 T 细胞克隆，包括低频出现的克隆，从而更准确评估 TCR 多样性和克隆性指标。在数据分析方面，运用多种统计方法，如非参数 Wilcoxon 检验、Kruskal - Wallis 检验、Cuzick's 非参数趋势检验、Kaplan - Meier 生存分析和 Cox 回归模型等，探究 TCR 多样性、基因使用模式与患者临床结局之间的关系。
研究结果
- 治疗前 TCR 克隆性和多样性与患者分组的关系：研究人员分析了不同患者亚组（按先前 ICI 治疗史、吸烟史和 HPV 状态分类）治疗前 TCR 的克隆性和多样性。结果发现，总体上完全缓解（Complete Response，CR）或部分缓解（Partial Response，PR）患者的 TCR 库比病情稳定（Stable Disease，SD）和疾病进展（Progressive Disease，PD）患者更具多克隆性。在先前接受过 ICI 治疗的患者中，CR/PR 组 TCR 多样性更高，而 PD 组则更低；当前 / 既往吸烟者在 SD 和 PD 组中的 Simpson 克隆性高于从不吸烟者；HPV 阴性亚组中，从 CR/PR 组到 PD 组，TCR 多克隆性逐渐降低12。
- TCR 指标与患者生存的关系：研究人员在治疗的四个重要时间点（T1：治疗前；T2：导入 cetuximab 后或 C1D1 联合治疗后；T3：C4D1 联合治疗后；T4：治疗结束），研究 TCR 指标与患者长期生存的关系。发现 TCR 指标的预后潜力在治疗早期（T1 和 T2）更为显著，多克隆性更高的患者预后更好。随着治疗进展到 T3 和 T4，高、低 TCR 多样性组患者的生存结局差异逐渐减小34。
- 基于 TRBV/TRBJ 使用的全球 TCR 景观：对不同患者亚组的 TCR 可变区（Variable，V）和连接区（Joining，J）基因使用模式进行分析，发现 CR/PR 组和 PD 组在总体 V - J 配对景观上有一致性，但在特定基因使用片段上存在差异。如 TRBV20 - 1/TRBJ2 - 7 在 CR/PR 组的使用频率明显高于 PD 组。通过进一步统计筛选，确定了 TRBV7 - 2/TRBJ2 - 7、TRBV20 - 1/TRBJ2 - 3 和 TRBV7 - 2/TRBJ1 - 2 等基因对，它们与治疗反应和生存结局存在显著或边缘显著的关联，有望成为预后生物标志物567。
研究结论与意义
这项研究通过对 HNSCC 患者外周血 TCR 库的深入分析，证实了治疗前外周 TCR 克隆性与患者对联合免疫治疗的反应之间存在潜在关联。虽然这一趋势在所有亚组中并非都具有统计学意义，但在特定亚组（如先前接受免疫治疗、有吸烟史或 HPV 阴性的患者）中表现明显。同时，早期 TCR 多样性具有预后价值，与患者长期生存结局相关。此外，特定的 TRBV/TRBJ 基因使用模式，尤其是某些基因对，可作为预测免疫治疗反应的补充生物标志物。
从临床应用角度看，这些发现具有重要意义。一方面，治疗前 TCR 多样性和基因使用模式可纳入预测模型，帮助筛选适合联合治疗的患者；另一方面，治疗过程中监测外周 TCR 多样性，能及时调整治疗方案，提高治疗的个性化水平，减少无效治疗对患者的伤害。在治疗后，通过长期监测 TCR，还能评估免疫记忆形成和克隆扩增情况，为复发疾病的再治疗或维持免疫治疗提供指导。
不过，研究也存在一些局限性。比如患者 TCR 的固有异质性受多种因素影响，缺乏 HLA I 类数据限制了对 TCR 克隆型扩增机制的深入理解，且没有匹配的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor - Infiltrating Lymphocytes，TILs）数据，无法直接对比外周和肿瘤内 TCR 动态变化。未来需要更大规模的队列研究，以及整合更多相关检测数据，进一步验证和完善这些发现，为 HNSCC 免疫治疗开辟更广阔的前景。
