综述：地舒单抗治疗骨质疏松：何时用、怎么用、用多久？一文读懂！

研究人员为解决地舒单抗（Denosumab）治疗骨质疏松的难题开展研究，发现其利弊共存，为临床用药提供参考。

　　

# 地舒单抗治疗骨质疏松：现状、研究与挑战
在骨骼健康的领域中，骨质疏松犹如一颗 “隐匿的定时炸弹”，悄然威胁着众多人群的生活质量和身体健康。随着老龄化社会的加剧，骨质疏松的发病率持续攀升，如何有效治疗骨质疏松成为医学领域亟待攻克的重要课题。地舒单抗（Denosumab）作为一种针对核因子 κ-Β 受体激活剂配体（RANKL）的单克隆抗体，自 2010 年被欧美监管机构批准用于骨质疏松治疗以来，凭借其能持续增加骨密度、降低椎体和非椎体骨折风险且耐受性良好的优势，一度成为骨质疏松治疗的热门药物。然而，在临床应用过程中，一系列棘手的问题逐渐浮出水面。

停止使用地舒单抗后，患者会面临严重的反弹效应，包括骨转换标志物（BTMs）急剧上升、已获得的骨密度丢失，绝经后女性甚至有近 20% 的多发性椎体骨折风险。长期使用地舒单抗还会使反弹效应更严重，增加早期反弹风险。同时，颌骨坏死（ONJ）、非典型股骨骨折（AFF）等罕见但严重的副作用，以及在严重肾衰竭情况下的治疗困境，都让临床医生在用药时陷入两难境地。目前，针对这些问题缺乏随机对照试验的明确指导，临床治疗方案的选择存在诸多不确定性。

为了深入剖析这些问题，来自瑞士洛桑大学医院和洛桑大学等机构的 Olivier Lamy、Judith Everts-Graber、Elena Gonzalez Rodriguez 等研究人员开展了相关研究，旨在为地舒单抗的临床使用提供实用的指导。该研究成果发表在《Aging Clinical and Experimental Research》杂志上。

研究人员通过回顾大量已有的研究数据，包括各种临床试验、观察性研究结果等，对不同治疗方案下患者的骨密度变化、骨折发生情况、不良反应出现频率等进行综合分析。同时，结合临床实践经验，提出了针对地舒单抗治疗及停药管理的实用建议。

地舒单抗适用患者

地舒单抗推荐用于有高骨折风险的男性和绝经后女性骨质疏松患者，也是糖皮质激素诱导的骨质疏松、接受激素剥夺疗法患者（如早期乳腺癌接受芳香化酶抑制剂治疗或非转移性前列腺癌接受雄激素剥夺治疗的患者）的治疗选择 。但在使用时，需考虑患者的依从性，确保严格按照每 6 个月一次（±2 周）的剂量注射，对于治疗超过 3 年的患者，注射间隔切勿超过 6 个月。同时，肾功能不全或有肾功能不全风险、低骨转换的患者使用时需谨慎，因为可能有高风险发生低钙血症甚至严重低钙血症 。

治疗时长考量

FREEDOM 试验及其扩展试验表明，地舒单抗治疗 3 年显示出安全性和有效性，继续治疗 7 年可使骨密度持续增加、骨折风险进一步降低，这与双膦酸盐通常在治疗一定时间后出现疗效平台期不同。然而，长期使用地舒单抗虽能增加骨密度，但停药后的骨密度丢失风险也更大。而且，随着治疗时间延长，骨转换标志物抑制作用减弱，早期反弹风险增加，多发性椎体骨折风险也随之上升 。因此，治疗时长应根据患者个体情况确定，如老年、骨密度极低且骨折风险高的患者，若能确保依从性，可考虑终身治疗；而年轻患者（75 - 80 岁以下），为减轻反弹风险，较短疗程（如小于 3 年）可能更合适 。

停药管理策略

停用 Denosumab 时，主要目标是避免因反弹效应导致的椎体骨折和骨密度丢失。研究发现，只有强效双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、唑来膦酸）在高剂量时，似乎能部分有效控制反弹效应 。不同药物转换方案效果差异较大，如转换为雷洛昔芬和利塞膦酸钠几乎会使 Denosumab 治疗获得的骨密度完全丢失，特立帕肽会出现短暂骨丢失，罗莫佐单抗在 Denosumab 治疗后使用疗效大打折扣 。为避免大部分椎体骨折，可在最后一次注射 Denosumab 6 个月后进行单次唑来膦酸灌注 。同时，也可通过监测骨转换标志物（如 CTX），调整双膦酸盐使用方案 。此外，逐渐降低 Denosumab 剂量停药也是一种选择，但该方法在不同研究中的效果存在差异 。

特殊情况处理

在使用地舒单抗过程中，颌骨坏死（ONJ）和非典型股骨骨折（AFF）虽罕见但严重。ONJ 在使用地舒单抗治疗骨质疏松患者中的发生率虽不明确，但高于双膦酸盐治疗患者。若发生 ONJ，停药会使患者面临反弹风险，继续用药又可能影响 ONJ 恢复。研究人员建议，可给予小剂量地舒单抗（15mg），缩短注射间隔（每 4 个月一次） 。AFF 在使用地舒单抗患者中的发生率也有待明确，但有报告显示其比唑来膦酸治疗时更常见。发生 AFF 后，停用抗吸收治疗可促进骨折愈合，但地舒单抗停药后若不进行后续抗吸收治疗会增加反弹风险。研究人员采用小剂量地舒单抗（15mg）每 4 个月一次的方案，在保守治疗 AFF 时未出现对侧 AFF 。

综上所述，地舒单抗在骨质疏松治疗中具有一定价值，但目前其停药管理困难，且存在诸多未解决的问题，如最佳治疗时长、罕见副作用的处理、肾衰竭情况下的治疗方案、控制反弹效应的最佳治疗方案等。在临床应用中，医生需综合考虑患者的个体情况，权衡地舒单抗治疗的利弊，谨慎选择治疗方案，以最大程度保障患者的骨骼健康。未来，还需要更多高质量的研究，进一步明确地舒单抗的治疗策略，为骨质疏松患者提供更安全、有效的治疗方案。