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为攻克癌症治疗难题，研究人员合成新型喹啉衍生物，发现 4e 可抑制 EGFR 和 BRAFV600E，有望用于抗癌。
癌症，这个如同恶魔般的存在，一直严重威胁着人类的健康。据国际癌症研究机构（IARC）2022 年全球癌症统计数据显示，当年新增约 2000 万癌症病例，970 万人因癌症离世，平均每五个人中就有一人在一生中会患癌。在癌症的发生发展过程中，蛋白激酶扮演着重要角色，它参与调控细胞的凋亡、增殖、迁移等一系列关键过程。其中，表皮生长因子受体（EGFR）被生长因子激活后，会引发细胞内 RAS/RAF/MEK 通路的级联反应，同时刺激 PI3K/AKT/mTOR 通路，而这一复杂过程一旦出现异常，如
EGFR 的过表达、突变或信号通路的紊乱，就会导致细胞不受控制地分裂和增殖，进而引发癌症。此外，BRAF
V600E作为一种重要的细胞内蛋白，其基因的不利突变会加速肿瘤生长，也是许多癌症治疗中产生耐药性的重要原因。
面对这些严峻的问题，来自埃及和美国等多地的研究人员开展了一项极具意义的研究，旨在寻找更有效的抗癌药物。他们设计并合成了一系列新型喹啉衍生物 2a–e 和 4a–j，将其作为潜在的抗增殖药物进行研究。相关研究成果发表在《Molecular Diversity》杂志上。
研究人员在这项研究中，主要运用了以下几种关键技术方法：一是化学合成技术，通过多步反应合成目标化合物，并利用1H NMR、13C NMR 和 HRMS 等分析手段对化合物结构进行确认；二是细胞实验技术，利用美国国家癌症研究所（NCI）的 60 种癌细胞系进行抗癌筛选，通过 MTT 法评估化合物对癌细胞的抗增殖活性；三是分子生物学技术，检测化合物对 EGFR 和 BRAFV600E的抑制活性；四是计算机辅助药物设计技术，运用分子对接模拟研究化合物与靶点的相互作用。
下面来详细看看具体的研究结果：
- 化学合成与结构确证：研究人员按照既定的合成路线，成功合成了目标化合物 4a–j。首先制备中间体 4 - 肼基喹啉 - 2 (1H)- 酮衍生物 1a–e，再通过多步反应得到最终产物。对化合物进行的1H NMR、13C NMR 和 HRMS 分析结果证实了其结构的正确性，例如化合物 4e 的分子离子峰 m/z 515.0499 与理论值相符，纯度得到验证。
- 抗癌活性筛选：研究人员利用 NCI 的 60 种癌细胞系对合成的化合物进行了抗癌筛选。结果显示，化合物 4d–g 对 HOP-92 肺癌细胞、MOLT-4 白血病细胞和 T-47D 乳腺癌细胞表现出有前景的活性，其中化合物 4e 在大多数 NCI 癌细胞系中展现出显著的活性。进一步的 MTT 实验表明，4e 对上述三种癌细胞系的抑制活性突出，其半数抑制浓度（IC50）分别为 8.62 ± 0.34 μM（T-47D）、4.982 ± 0.2 μM（HOP-92）和 8.023 ± 0.31 μM（MOLT-4），且对正常细胞系 WI-38 的细胞毒性较低，IC50为 29.62 ± 1.18 μM。
- 靶点抑制活性研究：研究人员对化合物 4d–g 抑制 EGFR 和 BRAFV600E的活性进行了评估。结果表明，4e 对 EGFR 和 BRAFV600E的抑制活性最强，IC50分别为 0.055 ± 0.002 μM 和 0.068 ± 0.003 μM，这表明 4e 可能作为一种双靶点抑制剂发挥抗增殖作用。
- 细胞周期与凋亡研究：以 HOP-92 细胞为研究对象，研究人员发现 4e 处理后，细胞在 G1 期的生长受到明显抑制，细胞凋亡率显著增加，在预 G1 期的凋亡率达到 54.11%。进一步研究发现，4e 处理后的细胞，其 Bcl-2 蛋白表达减少，而 caspase-3 和 caspase-9 蛋白表达增加，这些变化进一步证实了 4e 诱导细胞凋亡的作用。
- 分子对接模拟：通过分子对接模拟研究，研究人员发现喹啉基杂合物 4d–g 与 EGFR 和 BRAFV600E活性位点的结合亲和力优于参考药物。其中，4e 与 EGFR 和 BRAFV600E的结合亲和力较强，其对接得分分别为 - 3.226 kcal/mol 和 - 3.474 kcal/mol，这表明 4e 与靶点的结合较为紧密，可能具有较好的抑制效果。
- 药代动力学与药物相似性分析：研究人员利用在线工具 SwissADME 对化合物进行药代动力学分析，结果显示化合物 4d 和 4e 的胃肠道吸收有限，而 4f 和 4g 具有较高的胃肠道吸收。所有化合物的物理化学参数均符合药物候选物的要求，合成可及性良好，具备成为药物的潜力。
综合以上研究结果，研究人员得出结论：他们成功设计、合成并测试了一系列基于喹啉的新型化合物，这些化合物对癌细胞的增殖具有抑制作用。其中，化合物 4e 表现最为突出，它可能通过靶向 EGFR 和 / 或 BRAFV600E发挥抗增殖作用，能够诱导癌细胞周期停滞在 G0 - 1 期并引发凋亡。分子对接研究也表明，喹啉基杂合物 4d–g 与 EGFR 和 BRAFV600E具有良好的结合亲和力。这些研究成果为开发新型抗癌药物提供了重要的理论依据和潜在的药物先导化合物，有望为癌症治疗带来新的突破，推动抗癌药物的研发进程，为广大癌症患者带来新的希望。
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