重大发现！Baff-R 与正常压力脑积水（NPH）的因果关联探秘

研究人员利用孟德尔随机化（MR）方法探究 Baff-R 与正常压力脑积水（NPH）关系，发现 8 个 Baff-R 相关性状与 NPH 因果相关，有助于理解 NPH 免疫机制。

　　正常压力脑积水（Normal Pressure Hydrocephalus，NPH），这个名字听起来或许有些陌生，但它带来的影响却不容小觑。NPH 以脑室扩大和脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）压力正常为特征，患者常常会出现步态障碍、失禁和认知能力下降这 “临床三联征” 。根据是否有明确病因，NPH 又可分为继发性正常压力脑积水（Secondary Normal Pressure Hydrocephalus，SNPH）和特发性正常压力脑积水（Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus，INPH）。它不仅给患者的生活带来极大不便，还对社会造成了沉重的经济负担。然而，目前对于许多患者来说，NPH 的根本病因依旧是个未解之谜。

近年来，随着研究的深入，免疫炎症与 NPH 之间的关系逐渐进入人们的视野。B 细胞激活因子（B-cell activating factor，BAFF）作为肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）家族的成员，在应对遗传改变和病毒感染时会被上调，它与自身免疫密切相关，还参与了神经炎症过程。BAFF 的受体 BAFF-R，能特异性地与 BAFF 结合，对 B 细胞的存活起着关键的调控作用 。在多发性硬化症、阿尔茨海默病等神经系统疾病中，都能观察到 BAFF-R 的异常表达，而这些疾病又常常与 NPH 同时出现，这就不禁让人猜测，BAFF-R 与 NPH 的发病机制之间是否存在着某种联系呢？传统的观察性研究由于容易受到混杂变量和反向因果关系的影响，结果的可信度大打折扣。因此，为了深入探究 BAFF-R 表达与 NPH 之间的因果关系，哈尔滨医科大学附属第二医院的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《BMC Neurology》杂志上。

研究人员采用了孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法进行分析。该研究的暴露变量是免疫细胞上 BAFF-R 的表达，工具变量（Instrumental Variables，IVs）是与免疫细胞上 BAFF-R 密切相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs），主要关注的结果是 NPH。为确保结果的可靠性，研究人员还进行了异质性和敏感性分析。研究数据来源于公开数据库，免疫细胞上 BAFF-R 的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据来自 ieu open GWAS 项目网站，NPH 的 GWAS 数据则取自 Finngen GWAS 汇总统计网站。研究涉及 3757 名欧洲人，检测了他们免疫细胞上 BAFFR 的遗传变异，并收集了 22 个与 BAFF-R 相关的特征，同时从 Finngen 计划获取了包含 767 例病例和 375,610 名对照的欧洲样本集的 NPH 遗传数据。

在研究结果方面，经过严格的质量控制，研究人员发现与 22 个 BAFF-R 相关性状和 NPH 的 GWAS 相符合的 SNPs。进一步分析后发现，只有 8 个 BAFF-R 相关性状与 NPH 存在显著相关性。通过多种 MR 分析方法，研究表明这 8 个与 BAFF-R 相关的性状，即未转换记忆 B 细胞上的 BAFF - R、IgD⁺CD38^? B 细胞上的 BAFF - R、CD24⁺CD27⁺ B 细胞上的 BAFF - R、IgD^?CD38^? B 细胞上的 BAFF - R、IgD⁺CD38^dim B 细胞上的 BAFF - R、IgD⁺CD24⁺ B 细胞上的 BAFF - R、IgD⁺CD38^?幼稚 B 细胞上的 BAFF - R 和记忆 B 细胞上的 BAFF - R，与 NPH 的易感性密切相关，且对 NPH 的发生具有保护作用。研究人员还进行了反向 MR 分析，探究 NPH 是否会对免疫细胞上的 Baff-R 产生因果影响，结果发现二者之间不存在因果联系。

从研究结论和讨论来看，此次研究首次探讨了 Baff-R 相关免疫细胞性状与 NPH 之间的因果关系，发现 NPH 对 Baff-R 相关免疫表型没有因果影响，而 8 种 Baff-R 相关免疫表型对 NPH 有潜在因果影响。基于 NPH 的三种主要病理生理机制 —— 蛛网膜纤维化、病理性血管生成和神经炎症，以及 BAFF 与这些机制的关联，研究人员推测 BAFF 及其受体 BAFF-R 可能参与了 NPH 的这三种主要发病机制。不过，该研究也存在一定的局限性。例如，当前 NPH 样本量较小，可能导致部分结果出现假阳性；由于个体信息不足，无法进行额外的人群分层分析；研究使用的是欧洲数据库，研究结果的普适性受到限制；评估结果时采用的阈值不太严格，可能增加假阳性结果；尽管采取多种方法检测和调整水平多效性，但某些工具变量仍可能受多效性影响，结果的稳定性有待进一步验证 。

尽管存在这些不足，这项研究依旧意义重大。它揭示了众多 BAFF-R 相关免疫表型与 NPH 之间的因果关系，为科研人员进一步探究 NPH 的生物学机制提供了重要线索，有助于推动早期干预和治疗措施的开发，也为 NPH 的预防提供了关键的免疫学依据，让我们在攻克 NPH 这一难题的道路上又迈出了坚实的一步。