血浆黏附分子水平在皮肌炎相关间质性肺病中的研究新发现：与 PON1活性的关联及意义

为探究皮肌炎（DM）及 DM 相关间质性肺病（DM-ILD）患者血浆黏附分子水平变化，研究人员开展相关研究，发现其水平升高且与 PON1活性有关，为疾病研究提供新方向。

　　皮肌炎（Dermatomyositis，DM）是一种令人棘手的自身免疫性疾病，它不仅会侵犯骨骼肌，还常常引发一系列如间质性肺病（Interstitial Lung Disease，ILD）等严重的并发症。ILD 在 DM 患者中的发生率为 5 - 65%，已然成为患者发病和死亡的主要原因之一。目前，虽然我们知道血管内皮损伤在 DM 及其相关 ILD 的发病机制中起着重要作用，但其中具体的分子机制却如同迷雾，亟待揭开。例如，细胞黏附分子（Cell Adhesion Molecules，CAM）在这一过程中的作用尚不明确，它们与疾病严重程度以及具体临床特征之间的关系也充满了不确定性。同时，对氧磷酶 1（Paraoxonase-1，PON₁）与 DM 和 DM-ILD 之间的关联是否由血管损伤介导，也有待研究。在这样的背景下，来自美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）David Geffen 医学院的研究人员 Sangmee Sharon Bae、Ani Shahbazian 等开展了一项重要研究，相关成果发表在《Arthritis Research 》上。这项研究为深入了解 DM 和 DM-ILD 的发病机制带来了新曙光，有望为后续的治疗和干预提供关键的理论依据。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。他们从单中心肌炎队列中收集血浆样本，进行了横断面研究。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血浆中细胞间黏附分子 - 1（Intercellular Cell Adhesion Molecule-1，ICAM-1）和血管细胞黏附分子 - 1（Vascular Cell Adhesion Molecule-1，VCAM-1）的水平。利用 3 种不同底物（对氧磷、二氢香豆素和苯乙酸）分别评估 PON₁的对氧磷酶、内酯酶和芳基酯酶活性。运用因果中介分析评估 CAM 水平在 PON₁活性与特发性炎症性肌病（Idiopathic Inflammatory Myopathies，IIM）结局之间关系中的中介作用。

下面来看具体的研究结果：

1. DM 患者临床特征与健康对照组对比：研究人员共纳入 83 例 DM 患者（包括抗 Jo1、抗 MDA5 和抗 TIF1γ 抗体阳性患者）和 28 例健康对照者。结果显示，DM 患者平均年龄 48 岁，女性占 78%。与健康对照组相比，DM 患者糖尿病更为常见，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平更高。53% 的 DM 患者患有 ILD，18% 有癌症病史，疾病活动度和损伤程度处于中等水平。
2. ICAM-1 和 VCAM-1 水平在 DM 患者中更高：总体来看，DM 患者血浆 ICAM-1 和 VCAM-1 水平显著高于健康对照组。进一步分析发现，抗 Jo1 和抗 MDA5 抗体阳性的 DM 患者，其 ICAM-1 和 VCAM-1 水平更高。在多变量模型中，抗 MDA5 抗体阳性的 DM 患者 ICAM-1 和 VCAM-1 水平仍显著高于其他 DM 患者和对照组。
3. DM-ILD 患者 ICAM-1 和 VCAM-1 水平更高：在 DM 患者队列中，有 ILD 的患者 ICAM-1 和 VCAM-1 水平高于无 ILD 的患者。ICAM-1 水平与 ILD、呼吸困难、咳嗽相关，还与用力肺活量（Forced Vital Capacity，FVC）和一氧化碳弥散量（Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide，DLCO）预测值呈负相关。多变量逻辑回归模型显示，ILD 与较高的 ICAM-1 水平显著相关。
4. 较高的 CAM 水平与较低的 PON₁活性相关：DM 患者 PON₁的内酯酶活性显著低于对照组。较低的 PON₁内酯酶活性与较高的 ICAM-1 和 VCAM-1 水平显著相关。多变量线性回归显示，调整相关变量后，较高的 ICAM-1 水平仍与较低的内酯酶活性相关。
5. CAM 在 PON₁与 DM 诊断关联中的中介作用：因果中介分析表明，PON₁内酯酶活性每增加 1 个标准差，DM 患者患病几率降低。其中，4% 的降低是通过 ICAM-1 介导的，14% 的降低是通过 VCAM-1 介导的，且这部分中介作用具有统计学意义。
6. ICAM-1 水平与 DM-ILD 严重程度相关：在 DM 患者中，较高的 ICAM-1 水平是较低 FVC 和 DLCO 的重要预测指标。中介分析显示，PON₁内酯酶活性与 DLCO 的关联中，54% 是通过 ICAM-1 介导的。

综合研究结论和讨论部分，此次研究发现 DM 患者血浆 ICAM-1 和 VCAM-1 水平显著高于健康对照组，尤其是抗 MDA5 抗体阳性和患有 ILD 的患者。研究还揭示了低 PON₁内酯酶活性与血管损伤之间的潜在联系，即低 PON₁内酯酶活性代表高密度脂蛋白（HDL）对微血管的保护能力下降，使得内皮细胞活化增加，进而导致血管损伤，这可能是 DM 和 DM-ILD 发病的重要机制之一。不过，该研究也存在一定局限性，例如样本仅来自单一学术中心且局限于特定肌炎自身抗体的 DM 患者，研究为横断面设计无法确定因果关系，且患者接受免疫抑制治疗可能影响生物标志物水平等。尽管如此，这项研究为深入理解 DM 和 DM-ILD 的发病机制提供了关键线索，未来需要更多大规模、多中心的研究以及纵向样本分析来进一步明确 PON₁和血管损伤在疾病发展中的作用，从而为开发更有效的治疗策略奠定基础。