综述：探秘 HIV-1 潜伏奥秘：染色质多维视角下的关键发现

研究人员探究染色质对 HIV-1 潜伏影响，发现相关因素，为治疗及功能研究提供方向。

　　

在全球范围内，HIV-1（人类免疫缺陷病毒 1 型）感染一直是严重威胁人类健康的重大难题。据世界卫生组织数据，2022 年约有 3900 万人感染 HIV-1，当年约 63 万人因 HIV-1 / 艾滋病相关疾病离世，其中不乏众多儿童。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）显著降低了全球 HIV-1 / 艾滋病相关死亡人数，但 HIV-1 感染者仍面临诸多问题。即便严格遵循 ART 治疗，患者仍有患非艾滋病相关疾病的风险，如神经认知障碍等。而且一旦停止 ART 治疗，病毒就会卷土重来，引发病毒血症，导致病情恶化。这一切的根源在于，ART 药物无法清除整合在宿主细胞基因组中的 HIV-1 前病毒，这些前病毒会在细胞中形成潜伏库，随时可能被激活，重新引发感染。

为了攻克这一难题，来自美国德雷塞尔大学医学院（Drexel University College of Medicine）等机构的研究人员，对染色质在 HIV-1 潜伏期和激活过程中的作用展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Epigenetics & Chromatin》杂志上，为理解 HIV-1 的潜伏机制和开发新的治疗策略提供了重要依据。

研究人员采用了多种先进技术来开展此项研究。其中，染色质构象捕获（如 Hi-C）和可及性分析（如 ATAC-seq）技术，帮助他们探究染色质的三维结构和可及性；整合位点分析、RNA 测序（RNA-seq）、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）等方法，则用于全面分析 HIV-1 整合位点周围的染色质状态，以及这些状态对前病毒转录的影响。

在 3D 基因组架构方面，研究发现 HIV-1 整合受 3D 基因组环境的显著影响。在生产性感染过程中，HIV-1 更倾向于整合到转录活跃的常染色质区域，尤其是 A1 亚区室和超增强子区域，这些区域通常位于拓扑相关结构域（TAD）边界。不过，不同细胞类型的 HIV-1 整合位点存在差异，比如单核细胞衍生的巨噬细胞（MDMs）和 CD4⁺T 细胞的整合位点就有所不同。在潜伏期，潜伏的 HIV-1 前病毒主要存在于抑制性的异染色质中，其整合位点多位于非编码区域、远离频繁相互作用区域和 TADs，且常与核纤层相关结构域（LADs）相关。而在 HIV-1 重新激活时，不同细胞类型的染色质重塑情况各异，T 细胞和巨噬细胞的染色质重塑程度不同，微胶质细胞在 HIV-1 激活时会发生广泛的染色质重塑。

在 2D 染色质景观方面，研究聚焦于核小体及其共价修饰对 HIV-1 潜伏期和激活的影响。核小体在 HIV-1 前病毒 5’长末端重复序列（LTR）上的组装和定位十分关键，不同细胞类型和激活状态下，核小体的位置会发生变化。例如，在细胞激活时，nuc-1 会发生不稳定和重新定位，为转录机器的组装创造更有利的染色质环境。此外，SWI/SNF 复合物在 HIV-1 潜伏期和激活过程中发挥着重要作用，不同成员有着不同的功能。BRG1 - BAF 复合物在感染早期促进潜伏期，而 BRM - BAF 和 PBAF 复合物则在感染后期促进前病毒转录。其他核小体重塑因子，如 FACT，也参与了 HIV-1 潜伏期的调控。

同时，组蛋白修饰对 HIV-1 潜伏期和激活的影响也不容忽视。组蛋白乙酰化和甲基化是研究最为深入的修饰方式。在乙酰化方面，HDACs（组蛋白脱乙酰酶）通过与多种转录因子和蛋白相互作用，在 5’LTR 区域形成抑制性染色质环境，抑制前病毒基因表达；而 HATs（组蛋白乙酰转移酶）则在激活时促进组蛋白乙酰化，促进前病毒转录。在甲基化方面，不同的甲基化模式和相关酶对潜伏期和激活有不同影响。例如，PRC2（多梳抑制复合物 2）介导的 H3K27 甲基化抑制前病毒转录，而 UTX-1 介导的 H3K27 去甲基化则促进转录。

研究结论表明，染色质的 3D 和 2D 环境在 HIV-1 潜伏期和激活过程中起着至关重要的作用。这些研究成果为深入理解 HIV-1 的潜伏机制提供了新视角，也为开发更有效的治疗策略指明了方向。未来的研究需要进一步明确细胞类型、病毒准种和整合位点等因素对染色质环境的影响，以及探索新的治疗靶点和组合策略，以实现彻底治愈 HIV-1 感染的目标。同时，研究染色质环境与现有治疗策略的相互作用，也有助于优化治疗方案，提高患者的生活质量和生存率。