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为改善胶质母细胞瘤（GBM）治疗效果，研究人员研究 IL-19，发现其可作为治疗靶点，意义重大。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是一种极为凶险的脑肿瘤，就像隐藏在大脑中的 “定时炸弹”，严重威胁着患者的生命健康。它具有化疗耐药、免疫抑制和侵袭性强等特点，即便采用手术、放疗和替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）化疗等标准治疗手段，肿瘤也常常在肿瘤周围区域复发，使得患者的预后情况很差。目前针对 GBM 的治疗手段十分有限，免疫疗法在 GBM 治疗中的效果也不理想，这主要是因为 GBM 存在肿瘤异质性，以及缺乏标准化的诊断和治疗方法。因此，寻找新的治疗靶点和方法迫在眉睫。
为了攻克这一难题，来自多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Journal of Biomedical Science》上。他们将目光聚焦于白细胞介素 - 19（Interleukin-19，IL-19），试图探究其在 GBM 中的作用，期望为 GBM 的治疗开辟新的道路。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，利用来自台湾 GBM 队列、癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）和中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库的临床和基因组数据进行分析。其次，采用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术来研究肿瘤浸润白细胞的特征等。还运用基因编辑技术构建了相关细胞系和动物模型，以及合成并表征了胆固醇 - 聚乙二醇 - 超顺磁性氧化铁 - IL-19 抗体纳米颗粒（CHOL-PEG-SPIO-IL-19），并通过磁共振成像（MRI）对其靶向效率进行评估。
研究结果如下：
- IL-19 与患者生存的关系：通过对大量免疫相关基因的分析，发现 IL-19 是与 GBM 患者生存密切相关的免疫基因之一。高表达 IL-19 的 GBM 患者生存率较低，这表明 IL-19 与患者预后不良有关。
- IL-19 在 GBM 中的表达及细胞来源：GBM 组织及其肿瘤周围区域的 RNA-seq 数据和微阵列分析显示，IL-19 及其受体 IL-20Rα和 IL-20Rβ在 GBM 组织中的表达高于正常脑组织。GBM 肿瘤细胞、小胶质细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）是 IL-19 的主要来源。
- IL-19 与免疫抑制的关系：RNA 微阵列分析表明，在肿瘤周围区域，IL-19 表达水平与 TH1、TH2 和 TH17 反应呈负相关。IPA 分析显示，高表达 IL-19 与抑制免疫相关通路有关，这说明 IL-19 在肿瘤周围区域发挥着免疫抑制作用。
- 阻断 IL-19 对 GBM 的影响：在 GBM 荷瘤小鼠模型中，使用 IL-19 抗体阻断 IL-19 的功能，结果显示可抑制 TMZ 敏感和 TMZ 耐药的 GBM 进展，提高荷瘤小鼠的生存率。同时，增加了 TH1 和 TH2 相关细胞因子的表达，抑制了肿瘤侵袭相关因子的表达。
- IL-19 对免疫细胞的影响：scRNA-seq 分析发现，阻断 IL-19 可改变 GBM 肿瘤浸润免疫细胞的组成，增加树突状细胞和单核细胞 / 巨噬细胞亚群，促进 T 细胞激活，削弱肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫抑制活性，减缓肿瘤进展。
- IL-19 促进 GBM 迁移和侵袭的机制：研究表明，IL-19 通过 AKT/β-catenin/WNT1 诱导信号通路蛋白 1（WISP1）信号通路促进 GBM 细胞的迁移和侵袭。阻断该信号通路可抑制 IL-19 介导的 GBM 细胞侵袭。
- CHOL-PEG-SPIO-IL19 纳米颗粒的特性及应用：成功合成并表征了 CHOL-PEG-SPIO-IL19 纳米颗粒，该纳米颗粒能够特异性地检测 GBM 细胞中的 IL-19 表达。体内 MRI 成像显示，其在脑肿瘤中的靶向效率较高，可用于定量检测体内 IL-19 的表达水平。
研究结论和讨论部分指出，IL-19 是一个有前景的治疗诊断靶点，IL-19 抗体疗法可与 TMZ 治疗相结合，有望改善整体治疗效果。该疗法能够直接靶向异常的细胞因子信号，对免疫抑制的 M2 巨噬细胞和 TMZ 耐药的 GBM 微环境中的肿瘤侵袭性产生更有针对性的影响。同时，CHOL-PEG-SPIO-IL19 纳米颗粒的开发进一步凸显了 IL-19 作为 GBM 治疗诊断剂的潜力。然而，目前的研究是在临床前模型中进行的，在向临床应用转化的过程中，还需要考虑纳米颗粒疗法的可扩展性、安全性以及患者反应的变异性等问题。尽管如此，这项研究为 GBM 的治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点，为未来 GBM 的治疗带来了新的希望，有望推动 GBM 治疗领域的进一步发展。
