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本文通过分析 NHANES 数据库，揭示 RA 与高尿酸血症相关，建议 RA 患者定期检测尿酸水平。
一、引言
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种常见的慢性炎症性自身免疫疾病，其特征为滑膜炎症、增殖，以及软骨和骨的进行性降解。RA 的患病率和发病率呈上升趋势，在女性、吸烟者和有 RA 家族史的人群中更为常见。目前，RA 的发病机制尚不清楚，普遍认为是遗传背景、环境因素和异常免疫反应相互作用的结果。
已有研究表明，全身免疫炎症指数、血液和尿液中的重金属、饮食中视黄醇的摄入等与 RA 存在关联，但 RA 发病的潜在机制仍需深入研究。同时，RA 与多种人类疾病风险相关，如非功能性牙列、心血管疾病等。然而，目前多数研究聚焦于 RA 的风险因素，对 RA 对其他疾病的影响关注较少。
血清尿酸（Serum Uric Acid，SUA）是嘌呤代谢的终产物，代谢异常可导致高尿酸血症。高尿酸血症受性别、年龄、遗传、生活方式和环境因素等多种因素影响。流行病学数据显示，美国高尿酸血症的患病率在 20 世纪 60 年代至 90 年代稳步上升，2007 年至 2016 年保持稳定，中国成年人中也呈现显著上升趋势。但此前尚无研究揭示 RA 与高尿酸血症之间的关联。
本研究分析了 1999 - 2018 年美国国家健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）数据库中的数据，旨在确定 RA 患者和普通人群中高尿酸血症的患病率，通过三种回归模型阐明 RA 与高尿酸血症之间的关联，并探究 RA 的诊断年龄和病程对高尿酸血症风险的影响，以凸显 RA 在高尿酸血症发展中的潜在作用。
二、研究方法
2.1 数据选择与研究设计
本研究采用横断面研究设计，数据来源于 NHANES 数据库。该数据库包含人口统计学数据、饮食数据、检查数据、实验室数据、问卷数据和受限访问数据，1999 - 2018 年共进行了 10 个周期。研究获得了美国国家卫生统计中心研究伦理审查委员会的批准，参与者均签署了知情同意书，其详细研究设计和数据可在相关网站公开获取。
研究排除标准包括：年龄小于 20 岁；孕妇；缺乏关节炎数据的个体；缺乏血清尿酸数据的个体。最终纳入 41460 名个体，研究数据根据 NHANES 推荐的样本权重计算方法进行加权，采用移动检查中心（Mobile Examination Centers，MEC）权重。不同年份的权重计算公式有所不同，1999 - 2000 年和 2001 - 2002 年为 2/10×wtmec4yr，2003 - 2018 年为 1/10×wtmec2yr。
2.2 类风湿关节炎和高尿酸血症的定义
RA 的定义通过自我报告问卷确定。参与者首先被询问是否有医生或其他医疗保健专业人员告知其患有关节炎，回答 “否” 的个体被纳入非 RA 组；回答 “是” 的个体继续回答所患关节炎的类型，回答 “类风湿关节炎” 的个体被纳入 RA 组，其他回答则纳入非 RA 组。同时获取患者被告知患关节炎时的年龄（诊断年龄），RA 病程可通过当前年龄减去诊断年龄得出。
高尿酸血症的定义基于血清尿酸水平，男性超过 7mg/dL、女性超过 6mg/dL 被定义为高尿酸血症。
2.3 协变量评估
研究纳入的协变量包括性别、年龄（岁）、种族、体重指数（Body Mass Index，BMI，kg/m2）、教育水平、贫困收入比（Poverty Income Ratio，PIR）、饮酒史、高血压、糖尿病、心血管疾病、白蛋白（g/L）、肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR，ml/min）、高密度脂蛋白胆固醇（High - Density Lipoprotein Cholesterol，HDL - cholesterol，mg/dL）、低密度脂蛋白胆固醇（Low - Density Lipoprotein Cholesterol，LDL - cholesterol，mg/dL）、总胆固醇（Total Cholesterol，TC，mg/dL）、甘油三酯（Triglyceride，TG，mg/dL）和降压药使用情况。其中，高血压定义为医生诊断、正在服用降压药物或收缩压 / 舒张压≥140/90mmHg；糖尿病定义为医生诊断、正在服用抗糖尿病药物、糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5% 或空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，FPG）≥7.0mmol/L；心血管疾病定义为对 “是否曾被告知患有充血性心力衰竭 / 冠心病 / 心绞痛 / 心脏病发作 / 中风” 问题回答为 “是”。
2.4 统计方法
所有分析使用 SPSS 和 R（版本 4.1.3）软件进行。由于 NHANES 数据库采用复杂的多阶段抽样方法，本研究使用 MEC 检查权重（WTMEC4YR，WTMEC2YR）进行分析。连续变量以加权均值、标准差或中位数表示，分类变量以加权百分比表示。使用卡方检验和 T 检验分别比较不同组间的分类变量和连续变量。采用广义线性回归和逻辑回归分析 RA 与高尿酸血症之间的关联，并进行分层和交互分析。此外，使用限制立方样条（Restricted cubic spline，RCS）评估两个变量之间的相关性。所有统计检验均为双侧检验，P＜0.05 具有统计学意义。
三、研究结果
3.1 研究人群的一般特征
本研究共纳入 41460 名参与者，其中 2603 人（6.28%）患有 RA。RA 患者中高尿酸血症的患病率为 27.40%，而普通人群中为 18.18%。
与非 RA 组相比，RA 组患者更可能为女性、年龄较大、非西班牙裔黑人，教育程度和 PIR 较低，BMI、白蛋白水平、TG 水平较高，更可能有饮酒史、高血压、糖尿病、心血管疾病、高尿酸血症和使用降压药（P＜0.05）。两组在 HDL - cholesterol、LDL - cholesterol 和 TC 水平方面无差异。
3.2 类风湿关节炎与高尿酸血症的关系
通过广义线性回归调整不同变量后，探究 RA 与尿酸水平的关联。结果显示，在粗模型中，RA 与尿酸水平呈正相关（β = 0.236，95% CI：0.178 - 0.293，P＜0.001）；在调整模型 1（β = 0.103，95% CI：0.051 - 0.156，P＜0.001）和模型 3（β = 0.278，95% CI：0.202 - 0.354，P＜0.001）中，这种关联仍然显著。但在调整疾病史和降压药使用情况后，两者之间无关联，这表明降压药的使用可能对两者关系有潜在影响。
通过逻辑回归分析 RA 与高尿酸血症的关联，所有模型均表明两者呈正相关（粗模型，OR = 1.721，95% CI：1.576 - 1.881，P＜0.001；模型 1，OR = 1.180，95% CI：1.066 - 1.307，P = 0.001；模型 2，OR = 1.357，95% CI：1.107 - 1.664，P = 0.003；模型 3，OR = 1.853，95% CI：1.615 - 2.126，P＜0.001），说明 RA 患者发生高尿酸血症的风险显著更高。
进行亚组分析以验证两者关联的稳定性，结果显示不同亚组中高尿酸血症与 RA 的关联不一致。在女性、年龄≥60 岁、非西班牙裔、患有高血压、使用降压药和 BMI≥30kg/m2 的亚组中，存在统计学显著关联（P＜0.05）。交互检验表明，性别、年龄、种族、饮酒、高血压、糖尿病、心血管疾病、降压药使用和 BMI 对这种关系无显著影响（交互作用 P 均＞0.05）。
3.3 类风湿关节炎病程对两者关系的影响
由于 RA 诊断年龄数据仅在 2007 - 2018 年有记录，因此本部分仅对该时间段的数据进行分析。
RCS 分析表明，RA 诊断年龄与高尿酸血症风险无显著相关性（P 总体 = 0.096），而 RA 病程与高尿酸血症呈显著相关（P 总体 = 0.008）。
考虑到 RA 病程对 RA 与高尿酸血症关联的潜在影响，进一步探究不同病程 RA 患者中两者的关联。结果显示，两者的关联主要存在于 RA 病程为 15 - 30 年的人群中（粗模型中 P = 0.032；模型 3 中 P = 0.004）。在 RA 病程小于 15 年或大于 30 年的人群中，所有模型均未发现两者存在关联（P 均＞0.05），这初步凸显了 RA 病程对两者关联的重要性。
四、讨论
本研究利用 1999 - 2018 年 NHANES 数据库的数据，揭示了 RA 与高尿酸血症之间的关联。研究报告 RA 患者中高尿酸血症的患病率为 27.40%，提示 RA 患者应定期进行尿酸水平筛查，以有效管理患者预后。
此前关于 RA 患者尿酸水平的研究结果存在差异，有研究表明 RA 患者尿酸水平高于普通人群，可能是关节炎症严重程度的标志物；也有研究显示 RA 患者与健康人群尿酸浓度相似。RA 与尿酸水平关联的机制较为复杂，RA 患者由于慢性炎症，常出现嘌呤代谢紊乱，加速细胞死亡并释放核酸，最终导致尿酸水平升高。此外，尿酸在 RA 中可通过激活成纤维样滑膜细胞（Fibroblast - like Synoviocytes，FLS）、激活 NLRP3 炎性小体、促进辅助性 T 细胞 17（Th17）分化和抑制调节性 T 细胞功能等，参与炎症反应和免疫失衡，加重 RA 症状。因此，积极控制尿酸水平对减少关节损伤，尤其是对老年患者或合并多种疾病的患者至关重要。
RA 患者由于慢性炎症，心血管疾病风险高于普通人群，心血管疾病是其最常见的死亡原因。优化 RA 患者的预后在其管理中至关重要，但目前改善 RA 患者预后的策略不能仅关注心血管疾病风险因素。虽然甲氨蝶呤等改善病情抗风湿药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，但 RA 仍是独立的心血管风险因素，即使使用他汀类药物等，RA 患者的心血管疾病风险也通常无法完全控制。
高尿酸血症与多种疾病相关，如低骨密度、颈动脉内膜中层厚度增加、动脉粥样硬化、高血压、高甘油三酯血症、牙周炎、肌肉力量下降和银屑病等。监测 SUA 水平有助于降低多种疾病的风险，提高生活质量。
本研究也存在一定局限性。NHANES 数据库未提供降尿酸药物的使用数据，因此未考虑其对研究结果的影响；同时，RA 是患者自我报告的，无法评估其当前实际情况。
五、结论
综上所述，本研究发现 RA 与高尿酸血症之间存在显著关联，且在调整多个变量后该关联仍然稳定。研究建议 RA 患者应常规检测尿酸水平，以便早期发现高尿酸血症。由于本研究为横断面设计，无法确定 RA 与高尿酸血症之间的时间顺序或因果关系，未来需要开展纵向研究，进一步探索和阐明两者之间潜在的因果机制。
