免疫治疗新突破：帕博利珠单抗对微卫星高度不稳定型肝内胆管癌疗效显著

研究人员针对肝内胆管癌预后差的问题，开展帕博利珠单抗治疗 MSI-H 肝内胆管癌研究，发现疗效显著。

　　肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma）是一种原发于肝脏的恶性肿瘤，在东亚地区发病率较高，且预后极差。目前，对于不可切除的肿瘤及术后复发患者，吉西他滨（GEM）和顺铂（CDDP）联合治疗是标准方案，在日本，还有 GEM、CDDP 和 S-1 联合治疗的方法，但这些治疗效果都不尽人意。免疫检查点抑制剂的出现为癌症治疗带来新希望，其中帕博利珠单抗已被批准用于微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤治疗，不过 MSI-H 在胆管癌中较为罕见，关于其治疗肝内胆管癌的数据也十分有限。在这样的背景下，来自冈山大学医院（Okayama University Hospital）的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Clinical Journal of Gastroenterology》上。

研究人员用到的主要关键技术方法有：一是对患者进行超声引导下的肝脏活检获取组织样本进行病理诊断；二是采用 FoundationOne CDx 进行综合癌症基因组分析（Comprehensive cancer genomic profiling，CGP），检测微卫星状态、肿瘤突变负荷等基因变异情况；三是进行免疫组化染色检测错配修复相关蛋白的表达；四是对相关基因进行生殖系检测，判断是否存在 Lynch 综合征。

研究结果如下：

1. 病例介绍：一名 65 岁男性因体检发现肝内肿瘤转诊至研究人员所在医院，经检查确诊为肝内胆管癌且伴有淋巴结转移，无法进行根治性切除。起初采用 GEM + CDDP + S-1（GCS）方案进行抗癌药物治疗，但 3 个月后病情进展。
2. 基因组分析与治疗反应：进行 CGP 检测后发现，患者存在 MSI-H、肿瘤突变负荷高（TMB-H，>10 muts/Mb）以及多种基因突变。基于此结果，给予患者帕博利珠单抗治疗，每 3 周一次，每次 200mg / 体。治疗 9 个月后，患者出现 1 型糖尿病这一免疫相关不良事件，但其他不良事件不明显。同时，肝内病灶迅速缩小，肿瘤标志物恢复正常。
3. 错配修复蛋白检测与 Lynch 综合征判断：由于患者存在 MLH1 基因突变（K196fs*）且 MSH-H 被检测出，考虑到 Lynch 综合征的可能性，进行了错配修复相关蛋白的免疫染色。结果显示 MLH1 和 PMS2 表达缺失，经进一步遗传咨询后进行生殖系错配修复基因检测，未发现突变，确诊该患者的 MSI-H 是由体细胞突变引起。
4. 长期治疗效果：治疗 30 个月后，CT 显示肿瘤持续显著缩小，无复发迹象，CA19-9 水平保持在正常范围，患者身体状况良好，治疗仍在继续。

研究结论和讨论部分指出，帕博利珠单抗治疗 MSI-H 实体瘤的有效性在 KEYNOTE158 研究中已得到证实，本病例中 MSI-H 肝内胆管癌患者使用帕博利珠单抗也显示出显著的长期疗效。同时，TMB-H 可能是预测帕博利珠单抗疗效的有用生物标志物。虽然 MSI-H 在胆管癌中罕见，临床特征尚不明确，但现有病例报告显示，使用 PD-1 抗体治疗 MSI-H 肝内胆管癌的效果均较好，无进展生存期延长。此外，PD-L1 表达不一定与免疫检查点抑制剂的疗效相关，在本病例及其他病例中，即使 PD-L1 表达低，帕博利珠单抗治疗仍有部分缓解效果。而且，尽管 MSI-H 肝内胆管癌伴有 KRAS 突变的病例较少，但本病例及 Toshida 的病例显示，这类患者使用帕博利珠单抗治疗也可能有较好疗效。若临床怀疑 Lynch 综合征或 CGP 检测发现需进行生殖系检测的基因突变，应积极进行生殖系检测。

综上所述，该研究发现了由体细胞 MLH1 突变引起的 MSI-H 肝内胆管癌患者，使用帕博利珠单抗治疗效果显著，为肝内胆管癌的治疗提供了新的思路和方向，也为免疫治疗在 MSI-H 肝内胆管癌领域的应用提供了重要的临床依据 。