单细胞分析揭示人类大脑发育和疾病中的性别差异奥秘

为探究人类大脑性别差异，研究人员分析单细胞数据，发现相关基因特征，对理解大脑发育和疾病有重要意义。

　　在人类大脑的奇妙世界里，性别差异一直是科学界和大众关注的焦点。大脑作为人体最复杂的器官，其性别差异不仅影响着我们的行为和认知，还与多种疾病的发生发展密切相关。然而，目前对于人类大脑性别差异的研究仍存在诸多问题。一方面，在科学研究中，性别（sex）和社会性别（gender）的概念常被混淆，而且大脑性别差异的起源和范围在科学界尚无定论。另一方面，尽管已知大脑存在一些解剖和行为上的性别差异，但这些差异的分子或结构基础却一直难以明确。此外，以往研究多聚焦于特定疾病、细胞类型或脑区，缺乏对大脑性别差异在单细胞水平上的全面深入探究。

为了揭开这些谜团，来自挪威卑尔根大学（University of Bergen）的 Aura Zelco 和印度理工学院马德拉斯分校（IIT Madras）的 Anagha Joshi 等研究人员，对人类大脑展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cellular and Molecular Neurobiology》杂志上，为我们理解人类大脑性别差异提供了新的视角。

研究人员采用了一系列关键技术方法来开展此项研究。他们从公开数据库获取了来自 161 个人类大脑样本（72 名女性，89 名男性）的 419,885 个单细胞核的 RNA 测序数据，这些数据涵盖了从胎儿期到老年期的整个生命周期，以及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）患者的样本。利用 R 语言和 Seurat 软件包，对数据进行处理和分析，包括去除低质量细胞、标准化、缩放和聚类等操作 。通过这些方法，研究人员得以深入探究大脑细胞的基因表达特征。

在研究结果部分，研究人员首先构建了人类大脑不同生命阶段和疾病状态下细胞类型特异性的性别偏向基因图谱。他们通过分析差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs），共生成了 260 个细胞类型特异性的性别偏向基因列表，并进一步合并为 166 个基因列表。研究发现，性别偏向基因在多种脑细胞类型、年龄和疾病状态中均存在，且不同数据集之间差异表达基因的数量变化较大。

线粒体基因的表达呈现出明显的女性偏向。除了 X 染色体上的 XIST 基因外，线粒体基因 MT - RNR1、MT - RNR2 等在女性细胞中表达较高，不过 MT - ATP8 在 MS 数据集的兴奋性神经元中存在男性偏向表达。研究人员通过多种分析方法，排除了技术偏差和样本质量问题对线粒体基因表达的影响，推测这种女性偏向可能具有生物学意义，与神经元的能量代谢和发育相关。

性别偏向基因具有明显的细胞类型特异性和发育阶段特异性。大多数性别偏向基因只在特定细胞类型中表达，且在不同发育阶段差异较大。例如，发育相关的细胞类型之间，性别偏向基因的重叠度更高；而在年龄相近的组中，基因重叠度也相对较高。这表明大脑性别差异在细胞和发育层面具有高度的特异性和复杂性。

从功能影响来看，研究人员对性别偏向基因进行了基因本体（Gene Ontology，GO）富集分析。结果显示，女性偏向基因主要富集在与大脑相关的生物学过程，如神经元发育、轴突发生和突触相关术语；而男性偏向基因则主要富集在代谢和细胞呼吸相关过程。在疾病相关方面，女性偏向基因与药物使用障碍、自闭症行为等疾病相关；男性偏向基因则与肿瘤、癫痫等疾病相关。

在探究性别偏向基因的起源时，研究人员发现大多数性别偏向基因位于常染色体上，性染色体的富集作用并不明显。此外，他们还发现雄激素反应元件（androgen response elements，AREs）在男性和女性的性别偏向基因中均显著富集，而雌激素反应元件（estrogen response elements，EREs）的富集程度较低。特别值得注意的是，胸腺素（thymosin）的靶基因在男性性别偏向基因中高度富集，这表明胸腺素在男性大脑发育和功能中可能起着重要作用。

在讨论部分，研究人员指出，大脑性别差异在不同细胞类型和发育阶段广泛存在，尽管性别偏向基因在不同细胞类型和发育阶段的重叠度较低，但它们在功能上却存在显著的重叠。研究还发现了线粒体基因的女性偏向表达、AREs 的广泛富集以及胸腺素在男性大脑中的重要作用，这些发现为传统的大脑性别差异模型提供了新的证据，进一步拓展了我们对大脑性别差异的认识。

这项研究的意义重大。它首次在单细胞水平上全面系统地刻画了人类大脑性别差异在整个生命周期中的变化，为后续研究大脑发育、疾病机制以及个性化治疗提供了重要的基础数据。此外，研究人员开发的网络资源 SGHumanBrainApp，为科学界进一步探索人类大脑性别差异提供了有力的工具，推动了该领域的研究进展。相信在未来，随着对大脑性别差异研究的不断深入，我们将对人类大脑的奥秘有更深入的理解，为相关疾病的预防和治疗带来新的希望。