探秘儿童急性淋巴细胞白血病：CDKN2A 变异等位基因表达失衡的关键作用

研究人员针对儿童急性淋巴细胞白血病（ALL），探究 CDKN2A 变异作用，发现其通过 AEI 影响 ALL 发展。

　　在生命的长河中，癌症犹如一颗毒瘤，时刻威胁着人类的健康，尤其是儿童急性淋巴细胞白血病（ALL），它让许多孩子的童年蒙上了阴影。目前，虽然医学在不断进步，但对于 ALL 的发病机制，仍有许多未解之谜。已知种系 CDKN2A 变异会通过等位基因表达失衡（AEI）使儿童易患 ALL，可这些变异究竟如何发挥作用，是否都通过 AEI 导致 B-ALL 易感性，依旧是未知数。为了揭开这些谜团，来自福建医科大学附属福建省儿童医院（Fujian Children’s Hospital）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（Shanghai Children’s Medical Center）等多家机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cellular Oncology》上，为 ALL 的防治带来了新的曙光。

研究人员在这场探索之旅中，运用了多种关键技术方法。在样本研究上，使用了患者来源的白血病和生殖系样本，以及 BCR-ABL1 诱导的 Ba/F3 细胞白血病转化模型。检测技术方面，采用等位基因特异性 Taqman PCR 检测方法，来分析 CDKN2A 变异的转录情况。同时，利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术敲除 PRRC2A 基因，探究其对 CDKN2A 表达的影响。

研究结果如下：

1. CDKN2A 变异在白血病发生中的等位基因表达失衡模式：研究人员通过等位基因特异性 Taqman 基因分型检测，在患者来源的白血病和生殖系样本以及 Ba/F3 细胞白血病转化模型中发现，功能性遗传的 CDKN2A 变异在致癌诱导的白血病转化过程中，转录水平增加。这表明这些变异可能在白血病的发生发展中起到重要作用。
2. CDK/6 抑制对携带 CDKN2A 变异的 Ba/F3 细胞白血病转化的影响：研究发现，palbociclib（一种用于某些 ALL 亚型的临床可用药物）在 IC10 浓度下，能够延迟 NRAS^G12D和 CRLF2/JAK2^R683G诱导的表达 p.A36V 和 p.H142R p16^INK4A变异的 Ba/F3 细胞的白血病转化，虽然野生型 p16^INK4A转录未得到挽救，但这一结果显示出针对 CDKN2A 变异进行治疗干预的潜在可能性。
3. PRRC2A 在白血病发生过程中对功能性遗传 CDKN2A 变异 AEI 的作用：通过对 RNA 修饰基因的分析，研究人员发现 PRRC2A 在 B-ALL 细胞中显著上调。敲除 PRRC2A 基因后，总 p16^INK4A转录适度增加，野生型 p16^INK4A转录也有所增加，并且白血病转化延迟。这表明 PRRC2A 在 CDKN2A 变异的 AEI 以及 B-ALL 易感性中发挥着重要作用。

研究结论和讨论部分指出，该研究提供了多层证据，将遗传的功能性 CDKN2A 编码变异与儿童 ALL 易感性通过风险变异 AEI 联系起来。研究还发现选择性保留缺陷等位基因似乎是这些功能性遗传 CDKN2A 编码变异的一个共同特征，且失衡指数与白血病增强能力相关。同时，研究人员确定 PRRC2A 是一种参与 B 细胞白血病转化过程中 AEI 的新型 m6A 阅读器。然而，PRRC2A 敲除不能完全挽救野生型等位基因表达，这意味着可能还有其他调节机制有待发现。

这项研究意义重大，它为深入理解儿童 ALL 的发病机制提供了新的视角，揭示了 CDKN2A 变异通过 AEI 影响 ALL 发展的机制，为未来开发针对 ALL 的精准治疗策略提供了理论依据。虽然目前研究仍存在一些未解决的问题，但它无疑为后续研究指明了方向，激励着科研人员继续探索，为战胜儿童急性淋巴细胞白血病而努力。