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研究人员针对癌症治疗难题，开展表观遗传药物（epi - drugs）研究，发现其单用或联用有潜力，意义重大。
癌症，这个令人闻风丧胆的 “杀手”，长期以来严重威胁着人类的健康。在癌症的发生发展过程中，遗传和表观遗传的改变起着关键作用。其中，表观遗传修饰就像是细胞内的 “神秘调控师”，它能改变染色质结构和 DNA 的可及性，进而影响 DNA 复制、修复和转录。然而，在许多癌症中，这些 “调控师” 却出现了异常，导致肿瘤的发生和发展。传统的癌症治疗手段，如化疗、靶向治疗和免疫治疗，虽然在一定程度上取得了成效，但耐药性问题却始终难以攻克，成为了治疗路上的 “绊脚石”。那么，有没有新的方法能够突破这些困境呢？
为了寻找答案，昆士兰科技大学（Queensland University of Technology）的 Amila Suraweera、Kenneth J. O’Byrne 以及 Derek J. Richard 等研究人员开展了深入研究。他们将目光聚焦在了表观遗传药物（epi - drugs）上，相关研究成果发表在《Cancer and Metastasis Reviews》。
在研究方法上，研究人员综合运用了多种技术。一方面，他们通过分析大量的临床前和临床试验数据，探究表观遗传药物单独使用以及与其他抗癌药物联合使用的效果；另一方面，利用细胞实验和动物模型，深入研究药物作用的分子机制，观察药物对癌细胞生长、凋亡、耐药性等方面的影响 。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 表观遗传药物的作用机制及临床应用：DNA 甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化等表观遗传修饰在癌症中存在异常调节。DNA 甲基转移酶（DNMT）催化 DNA 甲基化，异常的 DNA 甲基化是癌细胞的特征之一。DNMT 抑制剂（DNMTi）可分为核苷类似物和非核苷类似物，是应用广泛的表观遗传药物，如阿扎胞苷（Azacitidine）和地西他滨（Decitabine）已获 FDA 批准用于治疗多种血液系统恶性肿瘤，在实体瘤治疗方面也有一定潜力。组蛋白乙酰化受组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控，HDAC 异常与多种癌症相关。多种 HDAC 抑制剂（HDACi）已获批用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）、外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）等血液系统恶性肿瘤，在实体瘤治疗中也在进行研究，但单药治疗效果欠佳。组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶（HMT）催化，HMT 异常与多种癌症有关。他泽司他（Tazemetostat）作为一种 HMT 抑制剂（HMTi），已获批用于治疗滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤 。
- 耐药性及联合治疗策略：对当前抗癌治疗（包括表观遗传治疗）的耐药性是不可避免的问题。DNMT1 缺失会导致对 DNMTi 治疗耐药，TET2 与 DNMT1 缺失的结直肠癌细胞对 DNMTi 的耐药有关；HDACi 耐药机制尚不完全清楚，可能与多种因素有关；部分上皮样和横纹肌样肉瘤患者对他泽司他治疗存在耐药性。为解决耐药问题，联合治疗策略被提出。表观遗传药物与免疫检查点抑制剂（ICI）联合，可通过调节基因表达和逆转肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制，协同增强免疫反应，多项临床试验正在开展。与 DNA 修复抑制剂或放疗联合，可增强对癌细胞的杀伤作用。例如，HDACi 能导致癌细胞 DNA 损伤，与 PARP 抑制剂联合，可使癌细胞对 PARP 抑制更敏感；与放疗联合，可通过多种机制增加癌细胞对放疗的敏感性 。与铂类化疗药物联合，可提高化疗效果，克服部分耐药问题 。不同类型的表观遗传药物联合使用，也能提高治疗效果，促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤转移 。
- 副作用、生物标志物及疗效提升：表观遗传药物存在副作用，如 DNMTi 会引起胃肠道症状、骨髓抑制等，HDACi 会导致血小板减少、恶心呕吐等。使用生物标志物预测患者对表观遗传药物的反应，可降低副作用，如 ERα 上调、pAKT 等下调与对 HDACi 恩替诺特的反应有关 。多靶点表观遗传药物在临床试验中显示出潜力，如 CUDC - 101 可同时靶向多个致癌靶点，有望改善对异质性和耐药性肿瘤的治疗 。
- 新型递送方法：为提高表观遗传药物的特异性和疗效，研究人员探索了多种新型递送方法。包括前药策略，可改善药物的药代动力学性质；化学偶联，将分子与表观遗传药物偶联，增强抗癌性能；基于纳米颗粒的递送，如脂质体、聚合物纳米颗粒等，可提高药物的靶向性和生物利用度；HDAC 蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），可通过泛素蛋白酶体系统降解 HDAC 蛋白 。
研究结论和讨论部分表明，表观遗传药物在癌症治疗领域展现出了巨大的潜力。目前，已有多种表观遗传药物获得 FDA 批准用于癌症治疗，并且在联合治疗方面也取得了一定的成果。然而，其在实体瘤治疗中的效果仍有待提高，药物的副作用、耐药性等问题也需要进一步解决。未来，随着新型递送方法的不断发展、多靶点药物的深入研究以及生物标志物的精准应用，有望实现更有效的个性化癌症治疗，为癌症患者带来新的希望。
