CDX2 和 SATB2：结直肠癌预后与免疫微环境的关键 “风向标”

研究人员为探究 CDX2 和 SATB2 与结直肠癌（CRC）关系，分析其表达，发现二者低表达与预后差及髓系细胞浸润有关。

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，癌症一直是威胁健康的 “大反派”，尤其是结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）。近年来，结直肠癌的发病率不断攀升，严重影响着人们的生活质量和生命健康。目前，虽然针对结直肠癌的研究众多，但仍有许多关键问题尚未完全解决。比如，一些用于判断结直肠癌预后的指标还不够精准，对于肿瘤微环境中免疫细胞浸润的机制也了解有限。而 Caudal-type homeobox 2（CDX2）和 Special AT-rich sequence-binding protein 2（SATB2）这两种转录因子，在肠道内发挥着重要作用，它们参与维持肠道的正常功能，就像肠道的 “小管家”。然而，在结直肠癌的发展过程中，它们的角色却一直扑朔迷离。一方面，已有研究发现，CDX2 和 SATB2 表达降低与结直肠癌的分化程度低、患者生存率差有关；另一方面，它们与肿瘤微环境中免疫细胞浸润之间的联系却鲜为人知。为了揭开这些谜团，来自芬兰多个研究机构（如奥卢大学医院、于韦斯屈莱大学等）的研究人员 P?ivi Sirni?、Hanna Elomaa 等人开展了深入研究，相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上。

研究人员为了深入了解 CDX2 和 SATB2 在结直肠癌中的作用，采用了多种技术方法。首先，他们收集了两个大型队列的 I - IV 期结直肠癌患者的样本。其中队列 1 回顾性收集了于韦斯屈莱中央芬兰中央医院 2000 - 2015 年的 1343 例患者；队列 2 前瞻性收集了奥卢大学医院 2006 - 2020 年的 1011 例新诊断的结直肠癌患者。接着，利用组织微阵列（TMA）技术，对样本进行免疫组化染色，分析 CDX2 和 SATB2 的表达情况。同时，借助多重免疫组化和定量图像分析技术，对肿瘤浸润免疫细胞进行检测和分析。此外，还运用了统计分析方法，探究 CDX2 和 SATB2 表达与临床病理参数、免疫细胞密度以及患者生存率之间的关系。

研究结果如下：

• CDX2 和 SATB2 表达与临床病理特征的关系：在两个队列中，较低的 CDX2 和 SATB2 表达水平均与近端肿瘤位置、高肿瘤分级、错配修复（Mismatch repair，MMR）缺陷以及 BRAF^V600E突变显著相关。而且，CDX2 和 SATB2 的表达组之间也存在关联，在队列 1 中，二者低表达还与晚期阶段和淋巴血管浸润有关。
• 与免疫细胞密度的关联：在 MMR proficient（pMMR）肿瘤中，较低的 CDX2 评分与巨噬细胞、M2 样巨噬细胞、成熟单核细胞和未成熟单核细胞的更高密度相关；较低的 SATB2 评分与 M1 样巨噬细胞和粒细胞密度降低以及巨噬细胞、M2 样巨噬细胞和未成熟单核细胞密度增加有关。在 MMR deficient（dMMR）肿瘤中，CDX2 表达与免疫细胞无显著相关性，而较低的 SATB2 表达与 M1 样巨噬细胞和肥大细胞密度降低有关。综合分析发现，CDX2 和 SATB2 均为低 / 阴性的结直肠癌，其 M1 样巨噬细胞和肥大细胞密度显著降低。
• 生存分析： Kaplan - Meier 分析显示，在两个队列中，低 CDX2 和 SATB2 水平均预示着较短的癌症特异性生存（Cancer-specific survival，CSS）。多变量 Cox 回归模型分析表明，CDX2 低表达是影响 CSS 的独立因素，在队列 1 和队列 2 中，阴性（vs. 高）CDX2 表达的调整后风险比（Hazard ratio，HR）分别为 3.62（95% CI 2.08 - 6.31，p_trend<0.0001）和 3.55（95% CI 1.72 - 7.31，p_trend<0.0001）。SATB2 低表达在队列 1 中有与较差生存相关的趋势（HR 为 1.61，95% CI 0.97 - 2.67，p_trend=0.002），在队列 2 中则有显著相关性（HR 为 1.75，95% CI 1.15 - 2.67，p_trend=0.007）。同时，CDX2/SATB2 组合变量也具有独立于免疫细胞评分的预后价值。

研究结论和讨论部分指出，该研究表明 CDX2 和 SATB2 表达降低与 pMMR 肿瘤中髓系细胞浸润增加有关，并且在结直肠癌中具有不良的预后影响。这进一步证实了 CDX2 和 SATB2 在调节肿瘤微环境中的重要作用，也凸显了它们作为结直肠癌预后生物标志物的潜力。不过，该研究也存在一定的局限性，例如使用的组织微阵列只能代表肿瘤的小部分区域，无法全面反映肿瘤组织中蛋白质表达的异质性；而且缺乏癌症辅助治疗的数据，无法评估 CDX2 或 SATB2 表达对特定治疗反应的预测作用。但总体而言，这项研究为结直肠癌的研究提供了新的视角和方向，有助于未来开发更精准的诊断和治疗方法，为结直肠癌患者带来新的希望。