靶向 TAGAP 改善肺鳞癌免疫治疗：激活 CD4+ T 细胞的新策略

为改善肺鳞癌（LUSC）治疗，研究人员探究 TAGAP 对 CD4+ T 细胞影响，发现其可抑制肿瘤，有重要治疗潜力。

　　肺癌作为癌症相关死亡的主要原因，其中肺鳞癌（Lung Squamous Cell Carcinoma，LUSC）占非小细胞肺癌的 30% 。尽管分子靶向治疗让非小细胞肺癌患者的总体生存率有所提高，但 LUSC 患者从中获益有限，每年仍有大量患者因 LUSC 死亡。肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment，TIME）的异质性对肿瘤发展和预后影响重大，免疫衰老在其中起着关键作用，尤其是 CD4⁺ T 细胞功能异常。目前针对 LUSC 的治疗策略有限，因此，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

郑州大学等机构的研究人员开展了一项研究，旨在揭示 LUSC 中免疫衰老的机制，尤其是 CD4⁺ T 细胞功能的变化，为 LUSC 的治疗提供新的靶点和策略。该研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上。

研究人员采用了多种技术方法开展研究。首先，从 TCGA 数据库获取 495 例 LUSC 转录组、临床信息及体细胞突变数据作为训练队列，从 GEO 数据库获取 71 例 LUSC 数据作为验证数据集。通过 “limma” 软件包筛选 ROS1 突变（ROSI^MUT）和野生型（ROSI^WT）样本间的差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）。利用加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis，WGCNA）筛选免疫相关的 DEGs，并构建免疫相关预后模型。还运用了单细胞测序（sc-Seq）、蛋白质免疫印迹（Western blot assay）、细胞共培养、动物实验等技术深入探究 TAGAP 的作用机制。

研究结果如下：

• 免疫相关预后模型构建：通过分析，确定了 26 个免疫相关基因对（IRGsP）构建预后模型。该模型能有效区分 LUSC 患者的高低风险亚组，高风险亚组患者总生存期（Overall Survival，OS）较差。而且，该模型是 LUSC 的独立预后因素，预测准确性优于传统临床因素。
• 高低风险亚组差异分析：高风险亚组中自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞、CD8⁺ T 细胞和滤泡辅助性 T 细胞的浸润水平显著降低，而浆细胞、CD4⁺ 记忆静止 T 细胞和巨噬细胞 M2 的浸润水平升高。在化疗敏感性方面，高风险亚组对舒尼替尼（Sunitinib）更敏感，对吉非替尼（Gefitinib）、紫杉醇（Paclitaxel）和丝裂霉素 C（Mitomycin.C）敏感性降低。此外，高风险亚组的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）表达更高，免疫表型评分（Immune-Phenotyping Score，IPS）也更高，提示抗 CTLA4 治疗可能对高风险患者有益。
• 潜在化疗药物筛选：通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）分析确定了 TAGAP 等多个枢纽基因，并筛选出与这些基因相关性高的潜在化疗药物，如奈拉滨（Nelarabine）、白屈菜红碱（Chelerythrine）等。
• TAGAP 的作用机制研究：研究发现 TAGAP 在 LUSC 中表达显著降低，且主要在免疫细胞中表达。在体外实验中，过表达 TAGAP 可增强 CD4⁺ T 细胞的细胞毒性，抑制 LUSC 细胞的增殖和迁移，促进其凋亡；沉默 TAGAP 则产生相反效果。体内实验表明，过表达 TAGAP 的 CD4⁺ T 细胞可抑制肿瘤生长，增加肿瘤内 CD4⁺ T 细胞浸润；沉默 TAGAP 则加速肿瘤进展。进一步机制研究发现，TAGAP 通过调节 c-Rel 的表达来调控 CD4⁺ T 细胞的分化，促进其向 Th1/Th17 细胞分化，抑制向调节性 T 细胞（Treg）分化。

研究结论表明，以 TAGAP 为关键基因构建的 LUSC 预后模型能可靠区分高低风险人群。TAGAP 作为 c-Rel 的抑制因子，可促进 CD4⁺ T 细胞向 Th1/Th17 细胞分化，抑制其向 Treg 细胞分化，从而增强 CD4⁺ T 细胞的抗肿瘤能力。该研究为 LUSC 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，有助于推动 LUSC 个性化治疗的发展。不过，研究也存在一些局限性，如需要进一步探究 TAGAP 在 LUSC TIME 中下调的机制，更全面分析其下游效应等。但总体而言，这项研究为 LUSC 的免疫治疗开辟了新的方向，具有重要的临床意义和研究价值。