FMPV-1/GM-CSF 癌症疫苗：开启 MSI-H 癌症免疫治疗新征程

研究人员评估 FMPV-1/GM-CSF 疫苗在健康受试者中的安全性和免疫原性，发现其耐受性良好且能诱导免疫反应，为相关癌症治疗提供依据。

　　

一、研究背景

癌症，这个人类健康的 “头号杀手”，一直以来都让无数患者和家属陷入绝望的深渊。在众多癌症类型中，微卫星高度不稳定（MSI-H）的癌症更是因其独特的发病机制和难治性，成为医学研究领域的重点攻克对象。MSI-H 常见于多种癌症，超过 95% 的 Lynch 综合征（一种遗传性非息肉病性结直肠癌）患者会出现这种情况，且这类患者的肿瘤往往在相对年轻时就开始发展。

MSI-H/dMMR（DNA 错配修复缺陷）肿瘤的一大特征是存在移码突变，其中超过 95% 是单核苷酸缺失。这些移码突变会改变蛋白质表达的密码子顺序，产生宿主免疫系统从未见过的突变蛋白序列（新抗原）。理论上，包含这些新抗原免疫原性片段（新表位）的肽，有望成为治疗或预防癌症的疫苗，诱导癌症特异性 T 细胞免疫反应，且不会因脱靶效应引发严重不良反应。于是，开发针对肿瘤特异性抗原的疫苗成为了极具前景的研究方向。在这样的背景下，FMPV-1/GM-CSF 癌症疫苗的研究应运而生，它能否为 MSI-H 癌症患者带来新的希望呢？

挪威奥斯陆大学医院镭医院、英国诺丁汉商特科学公司、挪威 Hubro BioScience AS 以及挪威 Hubro Therapeutics AS 等机构的研究人员开展了一项研究，旨在评估 FMPV-1/GM-CSF 疫苗在健康受试者中的安全性和 FMPV-1 特异性免疫反应。该研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上，为后续在癌症患者中的研究奠定了重要基础。

二、研究方法

1. 临床试验设计：这是一项单中心、开放标签、非随机的 I 期临床试验，招募了 16 名健康男性受试者。受试者需满足一系列严格的筛选标准，如年龄在 18 - 55 岁、身体质量指数在 18.0 - 32.0kg/m² 、无重要实验室异常等。研究严格遵循相关法规和伦理准则，所有受试者均签署了知情同意书12。
2. 干预措施：受试者在第 1、8、15、29 和 43 天接受 GM-CSF（0.03mg 皮内注射）和 FMPV-1（0.15mg 皮内注射），两种药物分开注射，间隔 15 ± 5 分钟，注射部位为上臂背部同一位置。同时，在第 1、29 和 43 天进行 FMPV-1 特异性迟发型超敏反应（DTH）皮肤反应测试，即在 GM-CSF 注射前 30 ± 5 分钟，将 0.15mg FMPV-1 皮内注射到对侧手臂下侧。
3. 评估指标：从安全性、药效学和免疫学等多方面进行评估。安全性方面，监测不良事件（AE）、进行身体检查、收集临床化学、血液学、凝血和尿液分析样本，以及测量生命体征和心电图（ECG）。药效学通过评估 DTH 反应来衡量，观察注射部位的红肿和硬结直径及强度。免疫学则检测外周血中 FMPV-1 抗原特异性 T 细胞的存在，并通过 PCR 检测血浆样本中移码突变的 TGFβR2 无细胞 DNA（cfDNA）345。

三、研究结果

1. 受试者和干预情况：16 名健康男性受试者顺利完成了为期 365 天的研究。所有受试者均按方案接受了 GM-CSF 和 FMPV-1 注射，并按要求进行了 DTH 反应测试，部分受试者还在第 182 天进行了额外的 DTH 测试67。
2. 安全性：FMPV-1/GM-CSF 耐受性良好，未出现剂量限制性毒性、严重不良事件或主要方案偏差。21 起治疗期间出现的不良事件发生在 11 名受试者身上，多为注射部位瘙痒（37.5%），且均为 1 级。少数血液学、凝血和临床化学参数的异常多为轻度，且大多与过度运动等无关因素有关。生命体征、心电图等均未出现临床重要变化89。
3. 免疫反应：DTH 反应显示，首次接种后第 3 天，所有受试者 DTH 反应均为阴性。3 次接种（第 31 天）和 4 次接种（第 45 天）后，16 名受试者的平均 DTH 直径分别为 5mm（标准差 ± 6.2mm）和 11.8mm（标准差 ± 8.7mm），阳性反应者分别为 8/16（50%）和 15/16（93.8%）。在可评估的 7 名受试者中，第 184 天的平均直径为 14.6mm（标准差 ± 12.4mm）。体外 T 细胞增殖试验表明，7/10 可评估受试者在接种后第 57 天和第 80 天血液中存在 FMPV-1 特异性 T 细胞，8/11 可评估受试者在第 182 天和 / 或第 365 天检测到 FMPV-1 特异性 T 细胞101113。
4. 移码突变的 TGFβR2 无细胞 DNA：在第 1 天和第 29 天采集的血浆中均未检测到突变的 TGFβR2 cfDNA 片段，这与受试者的健康状况相符，实验中使用野生型和突变型 TGFβR2 序列的合成 DNA 作为阴性和阳性对照12。

四、研究结论与讨论

在这项首次人体研究中，FMPV-1/GM-CSF 疫苗展现出良好的安全性和耐受性，仅出现轻微注射部位不良反应，未引发相关全身症状。同时，该疫苗能够诱导针对 FMPV-1 抗原的免疫反应，在接种后短时间内，许多受试者的 DTH 反应直径增加，且部分受试者在接种后 6 个月和 12 个月仍可检测到 FMPV-1 特异性 T 细胞，这表明诱导产生了突变 TGFβR2 特异性记忆 T 细胞。

这一研究成果意义重大。一方面，为治疗或预防 MSI-H/dMMR 肿瘤提供了一种新的、安全有效的疫苗接种策略。另一方面，DTH 反应有望成为体内检测 FMPV-1 诱导的 T 细胞反应的生物标志物，这将有助于优化个性化疫苗接种方案。不过，研究也存在一些局限性，如研究样本量较小，体外检测 T 细胞存在技术难题等。未来还需要在癌症患者中开展进一步研究，探索 FMPV-1/GM-CSF 疫苗在不同癌症亚群中的疗效，评估其在预防 Lynch 综合征患者癌症发生方面的潜力。总之，这项研究为 MSI-H 癌症的免疫治疗开辟了新的道路，让我们对攻克这类癌症充满了期待。