综述：从 “沉默伙伴” 到潜在治疗靶点：结直肠癌中巨噬细胞的探索之旅

研究人员针对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在结直肠癌（CRC）中的作用开展研究，发现其可成潜在治疗靶点，意义重大。

　　在人体这个复杂的 “战场” 上，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）正悄然成为威胁人类健康的一大劲敌。CRC 通常起源于大肠内表面的良性息肉，随着时间推移，部分息肉发生肿瘤性转化，进而发展成癌症，它在全球范围内的高死亡率使其成为第三大常见死因。

目前，CRC 的治疗面临诸多困境。一方面，现有的治疗手段，如手术、化疗、放疗和精准药物治疗等，虽各有成效，但因肿瘤的复杂性和个体差异，治疗效果参差不齐。另一方面，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）对 CRC 的进展影响巨大，其中肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）更是扮演着极为关键的角色，然而人们对其具体机制却知之甚少。TAMs 在肿瘤的发生、发展过程中究竟发挥着怎样的作用？能否将其作为新的治疗靶点，开辟 CRC 治疗的新路径？这些问题亟待解决。

为了探寻答案，浙江大学医学院附属第四医院、浙江大学医学院附属第二医院的研究人员 Hayat Khizar、Kamran Ali、Jianwei Wang 等开展了相关研究，研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上。该研究深入剖析了 TAMs 在 CRC 中的复杂角色，为将其开发为潜在治疗靶点提供了理论依据，有望为 CRC 患者带来新的希望。

研究人员采用了多种技术方法。在细胞和分子水平研究中，运用了基因编辑技术，通过对相关基因的调控来探究其对巨噬细胞功能的影响；利用细胞培养技术，模拟肿瘤微环境，观察巨噬细胞在其中的行为变化；还借助了多组学技术，如转录组学、蛋白质组学和代谢组学，全面分析巨噬细胞在疾病进展中的作用机制。此外，在动物实验方面，使用了临床前模型，如小鼠模型，进行药物干预实验，评估各种治疗策略的效果。

研究结果如下：

1. TAMs 在 CRC 中的复杂角色
   • 促肿瘤作用：肿瘤细胞和其他基质成分释放趋化因子和生长因子，吸引巨噬细胞至肿瘤部位，这些巨噬细胞受微环境影响，呈现出 M2 型巨噬细胞的促肿瘤特征。TAMs 可释放血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、白细胞介素 - 8（Interleukin-8，IL-8）等促血管生成物质，促进肿瘤血管生成；分泌蛋白水解酶，如基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）等，增强癌细胞的侵袭和转移能力；释放免疫抑制细胞因子 IL-10 和转化生长因子 -β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β），抑制机体的抗肿瘤免疫反应；还能维持癌症干细胞（Cancer Stem Cells，CSCs）的自我更新和干细胞特性，促进肿瘤的发生和发展。
   • 抗肿瘤作用：在肿瘤发展的早期阶段和特定微环境条件下，巨噬细胞也能发挥抗肿瘤作用。它们可以识别并清除肿瘤细胞，通过产生活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等细胞毒性物质，直接杀伤肿瘤细胞；还能摄取肿瘤特异性抗原和应激标记分子，激活机体的免疫反应，促进抗肿瘤 T 细胞的活化。
   
   
2. 影响 TAMs 表型和功能的因素
   • 缺氧和代谢重编程：肿瘤周围的缺氧环境会影响巨噬细胞的行为，缺氧诱导因子 - 1α（Hypoxia-Inducible Factor-1α，HIF-1α）转录因子的稳定会促使巨噬细胞向促肿瘤表型转化。同时，肿瘤微环境中的代谢变化，如糖酵解增强和脂质代谢改变，也会影响巨噬细胞的活化和表型。
   • 细胞因子和趋化因子信号：细胞因子 IL-4、IL-13 等可诱导巨噬细胞向 M2 型分化，而干扰素 -γ（Interferon-γ，IFN-γ）则促进其向 M1 型转化。趋化因子 CCL2 和 CCL5 等也能影响巨噬细胞的表型和功能。
   • 与其他免疫细胞的相互作用：巨噬细胞与 T 细胞、自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK 细胞）和癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts，CAFs）等免疫细胞的相互作用，会影响其极化和功能。
   
   
3. 针对 TAMs 的潜在治疗策略
   • 抑制巨噬细胞的招募和浸润：通过阻断趋化因子信号通路，如使用 CCL2 抑制剂和集落刺激因子 1 受体（Colony-Stimulating Factor 1 Receptor，CSF-1R）抑制剂，可减少巨噬细胞向肿瘤微环境的募集；针对巨噬细胞依赖的黏附分子和整合素进行靶向治疗，也能抑制其招募和功能。
   • 将巨噬细胞转化为具有抗肿瘤能力的细胞：使用 Toll 样受体（Toll-Like Receptor，TLR）激动剂，如 Resiquimod 和 CpG ODN，可刺激巨噬细胞，促进其向 M1 型极化；基于药物的疗法，如针对 CD40 蛋白的治疗，可改变巨噬细胞的功能，增强机体的抗肿瘤免疫力；调节巨噬细胞的代谢途径，如使用 2 - 脱氧葡萄糖（2-Deoxyglucose，2-DG）等，也能使其转变为抗肿瘤状态。
   • 直接靶向促肿瘤巨噬细胞：采用抗体疗法，如针对 CSF-1R 的 cabiralizumab，可选择性地清除促肿瘤巨噬细胞；基于纳米颗粒的递送方法，可将毒素精准地输送到促肿瘤巨噬细胞，抑制肿瘤生长。
   • 联合治疗：将针对 TAMs 的治疗与化疗、免疫治疗、放疗或调节肠道菌群相结合，可提高治疗效果，克服肿瘤的异质性和耐药性。
   
   

研究结论表明，TAMs 在 CRC 的进展和生长中起着至关重要的作用。通过精准调控 TAMs 的特征和功能，有望克服现有治疗的耐药性问题，显著提高治疗效果。此外，预测生物标志物和基于巨噬细胞的治疗方法的进步，可能会极大地改善 CRC 的管理，提高患者的生存率。然而，目前针对 TAMs 的研究仍面临一些挑战，如巨噬细胞的异质性和可塑性导致治疗靶点难以精准确定，部分治疗策略缺乏特异性，可能会影响有益的巨噬细胞群体或其他免疫细胞等。未来，仍需进一步深入研究 TAMs 在 CRC 中的作用机制，探索更有效的治疗策略，以实现 CRC 治疗的重大突破，为患者带来更好的治疗前景。