微卫星高度不稳定（MSI-H）：泛癌免疫治疗疗效预测的关键生物标志物

为探究免疫治疗对 MSI-H 癌症疗效，研究人员分析 13 项 RCTs，证实 MSI-H 可预测免疫治疗疗效。

　　在癌症治疗的漫长征程中，免疫疗法的出现犹如一颗璀璨的新星，为众多癌症患者带来了新的希望，尤其是那些患有微卫星不稳定（MSI）或错配修复缺陷（dMMR）癌症的患者。微卫星不稳定，简单来说，是指 DNA 中的微卫星序列出现了异常的改变，就像基因代码中的 “小错误” 不断积累。这种现象在不同癌症中的发生率有所不同，比如 17 - 33% 的子宫内膜癌、9 - 22% 的胃癌以及 6 - 13% 的结直肠癌中都能发现它的身影，而在其他癌症中则相对较少。以往，这些晚期癌症患者的预后往往很差，因为传统的化疗手段对它们效果不佳。

早期的临床试验发现，像抗 PD - 1 和抗 PD - L1 这样的免疫检查点抑制剂，能够极大地改变这些患者的治疗局面。其中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）等抗 PD - 1 疗法，在 MSI/dMMR 癌症患者身上展现出了惊人的疗效，即使是癌症已经发展到转移阶段，也能显著提高患者的总体生存率。然而，在随机免疫治疗试验中，专门针对 MSI/dMMR 患者的研究却很少。而且，当前的研究也没有明确微卫星不稳定作为免疫治疗反应标志物的具体作用。为了更深入地了解免疫治疗对所有 MSI 肿瘤患者的益处，来自法国 Assistance Publique H?pitaux de Paris（AP - HP）等机构的 Thierry Landre 和 Ga?tan Des Guetz 等研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上。

研究人员为了开展这项研究，采用了多种关键技术方法。首先，他们在 Embase、Medline 和 Cochrane Library 数据库中进行了系统检索，同时还查阅了 2010 - 2024 年相关会议的摘要和报告，以此来全面收集符合条件的研究。纳入的研究需是随机临床试验（RCTs），且要比较免疫治疗和化疗对晚期 MSI - H/dMMR 肿瘤的疗效，并报告总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）数据。之后，研究人员运用 RevMan 软件进行统计分析，通过 Cox 比例风险模型得出风险比（HRs），并根据逆方差法采用固定或随机效应模型对研究进行合并分析。

下面来看具体的研究结果：

• MSI - H 与 MSS 患者生存结局对比：研究共纳入 13 项随机试验，涉及 1633 名 MSI - H/dMMR 患者，其中包括 745 名结直肠癌患者、195 名胃癌患者和 693 名子宫内膜癌患者。与 MSS 患者相比，MSI - H 患者接受免疫治疗后，死亡风险降低了 65%（HR = 0.35；95% CI 0.27 - 0.46），而 MSS 患者仅降低 19%（HR = 0.81；95% CI 0.74 - 0.88），两组差异具有统计学意义（p < 0.00001）。在无进展生存期方面，MSI - H 患者疾病进展风险降低了 68%（HR = 0.32；95% CI 0.26 - 0.40），MSS 患者降低 27%（HR = 0.73；95% CI 0.64 - 0.83）。
• MSI - H 患者的生存结果：从无进展生存期来看，免疫治疗使 MSI - H 患者获益 64%，风险比为 0.36（95% CI 0.28 - 0.46；p < 0.0001）。不同癌症类型中，结直肠癌 HR = 0.28（95% CI 0.11 - 0.73），胃癌 HR = 0.43（95% CI 0.27 - 0.68），子宫内膜癌 HR = 0.34（95% CI 0.27 - 0.42）。在总生存期方面，免疫治疗使 MSI - H 患者获益 54%，HR 为 0.46（95% CI 0.34 - 0.61；p = 0.0008）。其中，胃癌和子宫内膜癌患者总生存期获益显著，HR 分别为 0.35 和 0.37，而结直肠癌患者 HR = 0.78，获益相对有限，但 CheckMate 8HW 研究中结直肠癌患者的无进展生存期结果对 MSI - H 患者极为有利（HR = 0.28），其总生存期结果尚未公布。

在讨论部分，研究人员指出，这是首次针对 MSI 状态作为免疫治疗疗效预测生物标志物开展的荟萃分析。结果表明，MSI 状态是预测患者生存改善的关键生物标志物，不同癌症类型的 MSI - H 患者在无进展生存期方面获益相当，反映出免疫治疗疗效的一致性，与肿瘤原发部位无关。不过，目前仍存在一些问题。例如，纳入研究的治疗组合存在异质性，且多作为一线治疗；部分亚组中 MSI - H 患者数量较少，尤其是胃癌患者，影响了无进展生存期结论的统计学效力；客观缓解率（ORR）数据常不完整，难以直接比较不同器官部位肿瘤的反应；MSI 检测虽可靠，但单一检测方法可能出现假阳性。

总体而言，这项研究为免疫检查点抑制剂在 MSI - H 的结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌患者中的疗效提供了有力证据，进一步证实了 MSI 状态可作为免疫治疗疗效的预测生物标志物。这一成果有助于指导临床医生为患者选择更合适的治疗方案，推动个性化癌症治疗的发展，也为未来相关研究指明了方向，比如需要开展更多针对 MSI - H 患者的专门临床试验，探索 MSI - H 肿瘤对免疫检查点抑制剂原发性耐药的机制等。