空间转录组学揭示弥漫大 B 细胞淋巴瘤中具有预后意义的 LYZ+成纤维细胞和 FN1+巨噬细胞

为探究弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）肿瘤微环境（TME），研究人员开展相关研究，发现 LYZ+成纤维细胞和 FN1+巨噬细胞有预后意义。

　　在医学领域，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种常见且棘手的非霍奇金淋巴瘤亚型，约占全球病例的 30 - 40%。尽管免疫化疗等治疗策略取得了进展，但仍有 20 - 50% 的患者对治疗产生耐药或复发，预后不佳。传统的国际预后指数等临床预后工具，无法考虑肿瘤微环境（TME）中细胞间的关键相互作用，而 TME 是一个复杂的网络，其中的成纤维细胞和巨噬细胞等在肿瘤进展和免疫逃逸中起着关键作用。因此，深入了解 TME 及其对疾病的影响，对于开发更有效的个性化治疗策略至关重要。

为了攻克这些难题，中国医学科学院肿瘤医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上。

研究人员采用了多组学方法，主要技术方法包括：收集了 DLBCL 患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本和血浆样本，以及部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者的样本；运用空间转录组学（ST）、批量转录组学、免疫组织化学（IHC）、多重免疫荧光（mIF）等技术对样本进行分析；通过对多个数据库的数据挖掘和分析，全面探究了 TME 中的成纤维细胞和巨噬细胞亚型。

研究结果如下：

• 成纤维细胞分型：通过 ST 对 DLBCL 样本的成纤维细胞进行分析，发现可分为两种亚型。F1 亚型（后命名为 LYZ⁺成纤维细胞）靠近肿瘤区域，代谢活性高，在干扰素 γ 反应等信号通路显著富集，转录因子活性增强；F2 亚型位置较远。构建基于 LYZ⁺成纤维细胞 7 个标记基因的风险评分模型，发现高风险评分组总生存期（OS）更差，且 LYZ⁺成纤维细胞在三个基因表达综合数据库（GEO）数据集中均显示出对 OS 的显著预后价值，其中 LYZ 和 LILRB4 在多个数据集中预后价值显著123。
• 巨噬细胞分型：基于细胞间通讯结果和免疫细胞浸润差异，巨噬细胞分为两个亚型。M_1 亚型（命名为 FN1⁺巨噬细胞）在多个信号通路中活性富集，转录因子活性增强。FN1⁺巨噬细胞与 LYZ⁺成纤维细胞存在共定位，且高浸润的患者 OS 更好，其 4 个基因（APOE、COL1A2、COL3A1 和 FN1）对 OS 有预后价值456。
• 预后价值验证：在 DLBCL 和 NSCLC 患者中进行验证。在 DLBCL 患者中，LYZ 蛋白表达对无进展生存期（PFS）有预后意义；在 NSCLC 患者中，LYZ 和 LILRB4 强度是 OS 的重要预测指标，COL3A1 和 FN1⁺巨噬细胞强度对 PFS 有显著预测价值。此外，通过血浆蛋白质组学验证，发现 COL1A2、COL3A1 和 FN1 的自身抗体（AAbs）水平与患者预后相关789。

研究结论表明，该研究在 DLBCL 的 TME 中明确了具有显著预后价值且存在空间共定位的 LYZ⁺成纤维细胞和 FN1⁺巨噬细胞。与这些亚型相关的关键基因，如 LYZ、LILRB4、COL1A2 和 FN1 等，与 DLBCL 患者的生存改善相关，在 NSCLC 中也有潜在意义。这一发现为进一步研究这些生物标志物在多种癌症中的治疗潜力提供了方向，有望为临床治疗提供新的靶点和策略，助力实现更精准的个性化医疗。但研究也存在一些局限性，如需要进一步开展功能研究、探索与其他免疫细胞的相互作用、扩大研究癌症类型范围以及通过体内外实验验证生物标志物的治疗潜力等。