新型西格玛 - 1 受体激动剂普利多匹定治疗亨廷顿舞蹈病的安全性研究成果显著

为探究普利多匹定（pridopidine）治疗亨廷顿舞蹈病（HD）的安全性，研究人员分析相关数据，发现其安全性良好，意义重大。

　　亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease，HD）是一种罕见的、致命的慢性进行性神经退行性疾病，如同一场隐匿在人体神经系统中的 “无情杀手”。患者往往在成年后发病，随后经历漫长且痛苦的病程，身体和精神状态逐渐走向衰退。其主要症状包括进行性的功能下降、运动异常、认知衰退以及精神和行为症状。目前，虽然有药物可以缓解舞蹈症和一些行为症状，但却没有任何获批的疗法能够阻止疾病导致的功能、认知和生活质量的持续恶化，这无疑是医学领域亟待攻克的难题。

在这样的背景下，普利多匹定（pridopidine）作为一种新型的、口服的、作用于西格玛 - 1 受体（sigma-1 receptor，S1R）的激动剂，为 HD 的治疗带来了新的希望。它不仅在 HD 及其他神经退行性疾病的临床前模型中展现出神经保护作用，而且在多个临床研究中也被广泛评估。为了更深入地了解普利多匹定在 HD 患者中的安全性，来自 Prilenia Therapeutics B.V. 等多个机构的研究人员 Yigal Paul Goldberg、Leehee Navon-Perry 等开展了相关研究，该研究成果发表在《CNS Drugs》上。

研究人员开展了一项综合安全性分析（integrated safety analysis，ISA），主要数据来源于四项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期和 3 期 HD 患者研究，包括 PROOF-HD、PRIDE-HD、MermaiHD 和 HART 研究，重点关注接受 45mg bid 普利多匹定或安慰剂治疗的患者。同时，研究还纳入了三项已完成的开放标签扩展（open-label extension，OLE）研究来评估长期安全性。

研究结果如下：

1. 暴露程度：四项研究中，患者接受普利多匹定 45mg bid 治疗的中位暴露时间各不相同，在 PROOF-HD 中为 546 天（78 周），PRIDE-HD 中为 358 天（51 周）等，安慰剂组与之相当。ISA 纳入的患者中，普利多匹定 45mg bid 组和安慰剂组的中位暴露时间分别为 47.6 周和 51.3 周。在 OLE 研究中，735 名 HD 患者接受了普利多匹定 45mg bid 治疗，最长暴露时间达约 6.5 年。
2. 人口统计学和基线特征：参与研究的治疗组在基线人口统计学和疾病特征方面基本平衡，HD 研究人群以白人为主（>95%），大多数患者（87.5%）在入组时年龄 < 65 岁，平均 CAG 重复长度为 44.2。
3. 不良事件：普利多匹定 45mg bid 组和安慰剂组的治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）发生率相似，常见的 TEAEs 包括跌倒、COVID-19、腹泻等。普利多匹定组中，失眠、焦虑等治疗相关的 TEAEs 频率略高于安慰剂组，但大多为轻度至中度。两组的死亡率和严重不良事件（serious adverse event，SAE）发生率相似，且 SAEs 多与 HD 常见症状或疾病进展相关。在导致研究药物停用的 TEAEs 方面，两组也无显著差异。此外，在 QTc 间期延长和肌酐清除率（CrCl）下降方面，虽然普利多匹定组有更多患者的 QTcF 从基线增加 > 30 且≤60 毫秒，但未发现与 QT 间期延长相关的不良事件增加，且 CrCl 下降轻微且可逆。在抑郁和自杀倾向方面，两组的发生率也无显著差异。
4. 内在和外在因素亚组分析：根据年龄、性别、基线总功能容量（total functional capacity，TFC）、CAG 重复长度、抗多巴胺能药物（antidopaminergic medications，ADMs）使用和地区等因素进行亚组分析，发现普利多匹定与安慰剂的安全性相似，各亚组间治疗相关的 TEAEs、SAEs 等发生率也无显著差异。
5. 长期安全性：在三项 OLE 研究中，普利多匹定的安全性和耐受性良好。虽然随着暴露时间延长，出现 TEAEs 的患者比例增加，但大多数 TEAEs 为轻度至中度，且与 HD 疾病进展相关。研究期间共报告 12 例死亡，均与普利多匹定治疗无关。因 TEAEs 导致的停药率相对较低，且未发现新的安全信号。

研究结论和讨论部分指出，HD 作为一种严重的神经退行性疾病，对有效治疗的需求极为迫切。普利多匹定在众多 HD 患者中进行了长期研究，45mg bid 的剂量总体安全且耐受性良好，安全性与安慰剂相当。同时，ADMs 的使用不影响普利多匹定的安全性，长期使用也未出现新的安全信号。这表明普利多匹定有望成为治疗 HD 的变革性疗法，为 HD 患者带来新的曙光。然而，该研究也存在一定局限性，如研究设计和持续时间的差异、可能遗漏罕见不良事件、缺乏长期安慰剂对照等。未来还需要大规模的上市后监测来进一步评估其在真实世界中的安全性。

综上所述，这项研究为普利多匹定在 HD 治疗中的应用提供了重要的安全性依据，尽管存在一些不足，但仍然为 HD 的治疗开辟了新的方向，具有重要的临床意义。

研究用到的主要关键技术方法：对四项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期和 3 期 HD 患者研究（PROOF-HD、PRIDE-HD、MermaiHD 和 HART 研究）的安全性数据进行整合分析，同时纳入三项开放标签扩展研究评估长期安全性。采用分类数据和连续数据统计方法，对不良事件使用医学词典进行编码和分类，以此来全面评估普利多匹定的安全性。