乳腺癌 DNA 损伤反应基因变异研究：精准解析风险，助力诊疗决策

为明确 16 种 DDR 基因变异情况，研究人员对芬兰人群研究，发现其与乳腺癌关联，推动基因检测应用。

　　在癌症的庞大版图中，乳腺癌一直是女性健康的一大威胁。据估计，高达 10% 的乳腺癌源于强大的遗传背景。其中，BRCA1 和 BRCA2 这两个主要的易感基因，其致病性变异在家族性乳腺癌病例中占比约 15 - 20%，但在未经选择的乳腺癌病例中，它们的频率通常低于 2%。这两个基因编码的蛋白质在 DNA 损伤反应（DDR）中起着关键作用，携带临床相关 BRCA1/2 变异的细胞在同源重组修复方面存在缺陷。除了这两个明星基因，DDR 通路中的其他成员，如 PALB2、ATM 和 CHEK2 等，也与乳腺癌易感性相关，只是风险相对较低。此外，还有一些特定的风险等位基因，其流行率局限于某些地理区域或特定族群。

此前的研究虽然已经揭示了部分 DDR 基因变异与乳腺癌的关联，但仍存在不少问题。一方面，一些研究基于较小的队列，所得结果不够精确，需要在更大规模的数据集中进行验证；另一方面，对于这些变异的人群患病率和风险估计还不够精准，无法为临床提供更可靠的依据。

为了填补这些知识空白，来自芬兰奥卢大学（University of Oulu）的 Anna Tervasm?ki、Timo A. Kumpula、Mervi Grip 等研究人员开展了一项基于人群的研究。该研究成果发表在《Breast Cancer Research and Treatment》上，为乳腺癌的防治带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先是人群队列研究，乳腺癌队列选取了 2000 - 2022 年在芬兰奥卢大学医院接受手术治疗的 2343 例连续女性乳腺癌患者，这些患者未依据癌症家族史和发病年龄进行筛选，所有诊断均经过病理确认；对照组则由 4607 名地理匹配的芬兰北部无癌女性组成。其次是基因分型技术，对 16 种在 BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、CHEK2、FANCM、MCPH1 和 RAD50 等 DDR 基因中的致病性 / 可能致病性变异进行基因分型，DNA 来源于外周血，采用了 MassARRAY?、iPLEX? Gold、高分辨率熔解分析、定制 TaqMan SNP 基因分型检测等多种方法，并通过 Sanger 测序进行验证。最后，运用统计分析方法，通过X2检验、Fisher 精确检验、二元逻辑回归等对数据进行分析。

下面来看看具体的研究结果：

1. DDR 基因变异与乳腺癌的关联：研究人员对 16 种 DDR 基因变异进行基因分型后发现，BRCA1/2 变异在未选择的乳腺癌队列中的总体患病率为 0.9%，显著高于对照组。PALB2 c.1592delT、ATM c.₇₅₇₀G > C、CHEK2 c.1100delC、MCPH1 c.909_921del 和 RAD50 c.687delT 与乳腺癌的关联也十分显著，而 FANCM c.5101C > T 和 c.5791C > T 与乳腺癌的关联未达统计学意义。进一步分析发现，BRCA1、BRCA2、PALB2 和 ATM c.₇₅₇₀G > C 的变异属于高风险等位基因，CHEK2 c.1100delC、MCPH1 c.909_921del 和 RAD50 c.687delT 则为中等风险等位基因。
2. DDR 基因变异与肿瘤特征的关联：研究人员对比了 DDR 基因变异携带者和非携带者的肿瘤临床特征。对于 BRCA1/2 变异携带者，肿瘤具有高 Ki67 增殖率和患者诊断年龄较小的特点，且 BRCA1 阳性病例中三阴性肿瘤显著富集。PALB2 c.1592delT 携带者的肿瘤同样具有高 Ki67 表达和更多的 3 级肿瘤，还与淋巴结阳性相关。ATM c.₇₅₇₀G > C 和 CHEK2 c.1100delC 携带者的肿瘤中，孕激素受体（PR）和雌激素受体（ER）阳性肿瘤富集。FANCM c.5101C > T 和 c.5791C > T 携带者的肿瘤有向三阴性发展的趋势。MCPH1 c.909_921del 携带者中，多灶性肿瘤显著富集。
3. 双杂合子在乳腺癌病例中的情况：基因分型结果显示，携带两个或更多研究变异的个体（双杂合子或纯合子）在乳腺癌队列中显著富集。在乳腺癌患者中，双杂合子的比例为 0.5%（11/2343），而在无癌女性对照组中仅为 0.07%（3/4601）。双杂合子中最常见的等位基因是 CHEK2 c.1100delC 和 FANCM c.5101C > T 。

在研究结论和讨论部分，研究人员发现，在未选择的乳腺癌队列中，DDR 基因的中度至高度风险变异的总体患病率为 7.1%（若包含 FANCM 变异则为 8.9%）。这表明在芬兰北部接受乳腺肿瘤手术的患者中，约 10% 的病例存在这些变异。双杂合子在病例中的显著富集，支持了中度风险变异的乘性风险模型。此外，携带生殖系致病性变异对于肿瘤治疗决策具有重要意义。例如，BRCA1/2 致病性变异携带者可从 PARP 抑制剂的使用中获益，基于机制相似性和正在进行的试验，PALB2 携带者也可能适用同样的治疗方案。而对于 FANCM 双等位基因病例，则需要谨慎制定治疗方案以避免严重副作用。同时，生殖系致病性变异状态还能为手术决策提供参考，从保乳手术到乳房切除术的选择，都可依据风险程度和癌症复发可能性来确定。

总的来说，这项研究为乳腺癌的遗传学研究提供了重要的依据，有力地推动了基因检测在乳腺癌诊断中的应用。通过对 DDR 基因变异的深入了解，临床医生能够更精准地评估患者的癌症风险，为患者制定更个性化的治疗方案，从而提高乳腺癌的防治水平。