3 个月注射一次戈舍瑞林 10.8mg 与每月注射一次戈舍瑞林 3.6mg 治疗乳腺癌的真实世界比较

本文通过真实世界研究发现，3 个月注射一次戈舍瑞林 10.8mg 在无事件生存率（rwEFS）上不劣于每月注射一次戈舍瑞林 3.6mg，为乳腺癌治疗提供新参考。

　　

引言

在乳腺癌的治疗领域，雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌是一种常见类型，超过四分之三的乳腺癌病例属于这一类型。对于绝经前的 ER + 乳腺癌患者而言，降低雌激素的产生能够抑制肿瘤生长。促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）戈舍瑞林，在当前美国国家综合癌症网络肿瘤临床实践指南（NCCN Guidelines?）中，被推荐用于绝经前、激素受体阳性且复发风险较高的乳腺癌患者的卵巢功能抑制，可辅助内分泌治疗或在化疗（新辅助或辅助化疗）开始时使用。

过往研究表明，接受戈舍瑞林治疗的乳腺癌患者，全因死亡率、乳腺癌相关死亡率、疾病复发风险和疾病进展风险均有所降低，其在绝经前和围绝经期 ER + 晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性也得到了充分验证。戈舍瑞林有两种常见剂型，3.6mg 的植入剂需每 4 周注射一次，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于绝经前和围绝经期乳腺癌患者数十年；10.8mg 的植入剂每 12 周注射一次，给药频率较低，理论上能为患者提供更便捷的治疗方案，但目前尚未获得美国 FDA 批准用于乳腺癌治疗，不过在 2024 年 5 月已获得加拿大卫生部批准用于 ER + 乳腺癌患者。

尽管临床试验显示，戈舍瑞林 10.8mg 与 3.6mg 在绝经前 ER + 乳腺癌患者中的治疗效果相似，如一项 2 期临床试验表明，在抑制血清雌激素方面，戈舍瑞林 10.8mg 不劣于 3.6mg；一项亚洲开展的 3 期试验显示，在晚期乳腺癌患者中，戈舍瑞林 10.8mg 与 3.6mg 在 24 周无进展生存率上无显著差异。然而，在美国的真实世界环境中，尚未有研究对这两种剂型的治疗效果进行比较。本研究旨在填补这一空白，评估戈舍瑞林 10.8mg 在乳腺癌患者中的实际应用价值，主要目的是对比在真实世界中，接受戈舍瑞林 10.8mg 和 3.6mg 治疗的患者的无事件生存率（rwEFS），同时考察患者特征和其他临床结局。

方法

1. 研究人群：本研究采用回顾性、非干预性研究方法，数据来源于美国不同地区肿瘤实践机构收集的电子病历（EMR），这些数据被整合到 ConcertAI Patient360?乳腺癌数据集中。该数据集包含经过去标识化处理的结构化和非结构化数据，非结构化数据由专业人员进行人工整理和评估。研究纳入了出生时为女性、年龄在 18 - 55 岁、初次诊断乳腺癌时未绝经且在乳腺癌诊断后接受过戈舍瑞林 3.6mg 或 10.8mg 治疗的患者，要求患者在开始使用戈舍瑞林后至少有 360 天的随访期，或在 360 天内死亡。研究不考虑患者的 ER、人表皮生长因子受体 2（HER2）和孕激素受体（PR）状态，排除患有其他原发性肿瘤以及在使用戈舍瑞林期间参与临床试验的患者。根据戈舍瑞林的使用情况，将患者分为两个队列：3.6mg 队列，即仅接受戈舍瑞林 3.6mg 治疗的患者；10.8mg 队列，即首次使用戈舍瑞林治疗后 6 个月内使用过戈舍瑞林 10.8mg 的患者（包括在 3.6mg 和 10.8mg 之间转换的患者）。研究将首次使用戈舍瑞林的日期定义为索引日期，研究期间为从初次诊断乳腺癌到最后一次活动日期、数据截止日期或死亡日期（以先发生者为准）。本研究经 Advarra IRB（马里兰州哥伦比亚）审查，被认定无需机构审查委员会（IRB）监督，无需获取患者知情同意。
2. 研究终点：主要研究终点是 12 个月的 rwEFS 率，用于评估 3 个月注射一次戈舍瑞林 10.8mg 与每月注射一次戈舍瑞林 3.6mg 的非劣效性。次要终点包括真实世界总生存（OS）和真实世界治疗中断时间（rwTTD）。这些终点指标在各队列总体人群以及根据开始使用戈舍瑞林时乳腺癌的分期（早期 / 局部晚期或转移性）分别进行报告。rwEFS 的定义为从开始使用戈舍瑞林到首次记录的疾病复发 / 疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间，未发生疾病复发 / 进展或死亡的患者在最后一次活动日期进行删失。OS 是指从开始使用戈舍瑞林到任何原因导致死亡的时间，在分析时未确定死亡的患者，OS 在其最后一次已知存活日期进行删失。rwTTD 定义为从开始使用戈舍瑞林到最后一次给药且无 60 天（3.6mg 戈舍瑞林队列）或 180 天（10.8mg 戈舍瑞林队列）间隔，或死亡的时间，该时间框架允许错过两个相应剂量周期后才视为治疗中断，患者在最后一次已知治疗使用时进行删失。
3. 统计分析：研究运用描述性统计方法对患者特征进行总结，并评估 3.6mg 队列和 10.8mg 队列之间的差异。采用逆概率治疗加权（IPTW）方法，通过倾向得分平衡接受 10.8mg 戈舍瑞林治疗（暴露组）和接受 3.6mg 戈舍瑞林治疗（未暴露组）患者的基线人口统计学和临床特征，为每组患者计算相应权重，并报告标准化差异。纳入 IPTW 分析的变量依据 EMR 数据确定。在进行 12 个月 rwEFS 率的非劣效性检验时，参考美国 FDA 指南，结合统计分析和临床判断确定非劣效性界值。基于前人临床试验结果进行外推，估算戈舍瑞林 3.6mg 队列和 10.8mg 队列的 12 个月 rwEFS 分别为 36.2% 和 37.8%。通过功效分析确定，为在 80% 的检验效能和 0.05 的显著性水平下，证明 15% 的非劣效性界值，研究共需 210 例患者（每组 105 例）。因此，根据已发表的肿瘤学临床试验和功效分析结果，将治疗组间的非劣效性界值设定为 - 15%。研究假设戈舍瑞林 10.8mg 在预设界值下不劣于戈舍瑞林 3.6mg。对各队列的 rwEFS、OS 和 rwTTD 进行加权 Kaplan - Meier 分析，计算 rwEFS 和 OS 在 6 个月、1 年、3 年和 5 年的受限平均生存时间和生存率，同时报告在 6 个月、12 个月、18 个月和 24 个月时仍在接受治疗的患者比例。

结果

1. 患者特征：本研究共纳入 698 例患者，其中戈舍瑞林 3.6mg 队列有 575 例患者，戈舍瑞林 10.8mg 队列有 123 例患者。在戈舍瑞林 10.8mg 队列中，35 例（28.5%）患者在初始戈舍瑞林治疗的 6 个月内，在 3.6mg 和 10.8mg 剂型之间进行过转换。加权后，3.6mg 队列患者的中位年龄为 41 岁，70.3% 为白人，多数患者（68.3%）的组织学类型为浸润性导管癌，61.0% 的患者在开始使用戈舍瑞林时处于早期 / 局部晚期乳腺癌阶段。10.8mg 队列患者的中位年龄为 42 岁，69.9% 为白人，70.2% 的患者为浸润性导管癌，61.0% 处于早期 / 局部晚期乳腺癌阶段。3.6mg 队列和 10.8mg 队列的中位随访时间分别为 37.1 个月和 36.3 个月。
2. 非劣效性检验：戈舍瑞林 3.6mg 队列和 10.8mg 队列的 12 个月 rwEFS 率分别为 76.6% 和 79.2%，治疗差异为 2.7%（95% 置信区间为 - 1.8%，7.0%），这一结果支持了戈舍瑞林 10.8mg 在预设的 - 15% 非劣效性界值下不劣于戈舍瑞林 3.6mg 的假设。对于初始使用戈舍瑞林时为早期 / 局部晚期乳腺癌的患者，3.6mg 队列和 10.8mg 队列的 12 个月 rwEFS 率分别为 93.2% 和 90.9%，治疗差异为 - 2.3%（95% 置信区间为 - 6.0%，1.4%）；对于转移性乳腺癌患者，两个队列的 12 个月 rwEFS 率分别为 50.6% 和 61.0%，治疗差异为 10.4%（95% 置信区间为 2.0%，18.9%）。这表明无论初始疾病分期如何，戈舍瑞林 10.8mg 在预设界值下均不劣于戈舍瑞林 3.6mg。
3. 真实世界无事件生存：Kaplan - Meier 分析显示，戈舍瑞林 3.6mg 队列和 10.8mg 队列患者 1 年 rwEFS 率分别为 76.6% 和 79.2%，3 年 rwEFS 率分别为 61.5% 和 63.4%，5 年 rwEFS 率分别为 55.8% 和 46.9%。对于早期 / 局部晚期乳腺癌患者，1 年 rwEFS 率分别为 93.2% 和 90.9%，3 年 rwEFS 率分别为 83.2% 和 81.5%，5 年 rwEFS 率分别为 77.3% 和 62.5%。对于转移性乳腺癌患者，1 年 rwEFS 率分别为 50.6% 和 61.0%，3 年 rwEFS 率分别为 27.4% 和 32.9%，5 年 rwEFS 率分别为 21.4% 和 19.4%。
4. 真实世界总生存：戈舍瑞林 3.6mg 队列和 10.8mg 队列患者 1 年 OS 率分别为 92.9% 和 97.4%，3 年 OS 率分别为 81.3% 和 86.2%，5 年 OS 率分别为 69.0% 和 67.4%。在早期 / 局部晚期乳腺癌患者中，1 年 OS 率分别为 98.2% 和 97.7%，3 年 OS 率分别为 94.1% 和 94.3%，5 年 OS 率分别为 87.2% 和 70.5%。对于转移性乳腺癌患者，1 年 OS 率分别为 84.6% 和 96.9%，3 年 OS 率分别为 61.1% 和 72.8%，5 年 OS 率分别为 39.6% 和 61.2%。
5. 真实世界治疗中断时间：戈舍瑞林 3.6mg 队列和 10.8mg 队列患者 1 年时仍接受初始戈舍瑞林治疗的比例分别为 39.6% 和 51.2%，2 年时分别为 23.1% 和 32.4%。3.6mg 队列和 10.8mg 队列的中位 rwTTD 分别为 8.6 个月和 12.9 个月。在早期 / 局部晚期乳腺癌患者中，3.6mg 队列和 10.8mg 队列的中位 rwTTD 分别为 8.8 个月和 15.7 个月；在转移性乳腺癌患者中，两个队列的中位 rwTTD 分别为 8.4 个月和 10.0 个月。

讨论

本项真实世界研究表明，在绝经前乳腺癌患者中，无论开始使用戈舍瑞林时乳腺癌处于何种分期，3 个月注射一次戈舍瑞林 10.8mg 在 12 个月 rwEFS 率方面不劣于每月注射一次戈舍瑞林 3.6mg，且两组患者在 1 年、3 年和 5 年的 OS 率相似。在 1 年时，戈舍瑞林 3.6mg 队列中近 40% 的患者仍在接受治疗，而戈舍瑞林 10.8mg 队列中这一比例超过一半。

本研究在真实世界环境中比较了戈舍瑞林 10.8mg 和 3.6mg 的临床结局，这在以往研究中尚未涉及，并且运用 IPTW 方法平衡了患者队列，以减少因两种剂型批准情况不同可能导致的偏倚。研究结果与 Noguchi 等人的 3 期临床试验结果相似，他们在晚期乳腺癌患者中发现，戈舍瑞林 3.6mg 和 10.8mg 在 24 周无进展生存率上的治疗差异为 1.3%，本研究中两组总体的 12 个月 rwEFS 率治疗差异为 2.7%，转移性乳腺癌患者中为 10.4%，这为戈舍瑞林 10.8mg 作为替代治疗方案提供了支持。

研究还发现，戈舍瑞林 10.8mg 队列患者的 rwTTD 更长，可能原因是 3 个月一次的给药间隔相较于 1 个月一次更为便利，使患者更易于长期坚持治疗。不过，患者选择给药方案可能还受成本、保险覆盖范围、注射针规格（10.8mg 剂型的注射针可能更大，导致注射不适）或对药物剂量的耐受性等因素影响，这一结果还需后续研究进一步验证。

与 Wu 等人的研究相比，本研究中 3 年 OS 结果略低。在转移性乳腺癌患者中，本研究中戈舍瑞林 3.6mg 队列和 10.8mg 队列的 3 年 OS 率分别为 61.1% 和 72.8%，而 Wu 等人报告的中国接受戈舍瑞林 3.6mg 联合内分泌治疗的晚期乳腺癌患者 3 年 OS 率为 76.6%。这可能是由于本研究样本量更大（698 例患者对比 40 例患者），且纳入了初始治疗后发生远处转移或疾病进展前使用戈舍瑞林 3.6mg 的患者，同时美国对 HER2 阳性疾病患者的管理方式可能存在差异。

本研究具有一定的优势，如使用 IPTW 平衡队列，纳入了美国不同地区的大量乳腺癌患者，即使戈舍瑞林 10.8mg 未获美国 FDA 批准，仍对使用该剂型的患者进行了研究。通过 IPTW 减少了使用 10.8mg 剂型（超说明书用药）和 3.6mg 剂型（说明书用药）患者之间的特征差异，且研究仅纳入随访至少 360 天或在 360 天内死亡的患者，确保了对主要研究终点 12 个月 rwEFS 率的准确评估。此外，研究数据经过人工审核，包括疾病复发这一主要终点。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，回顾性研究的性质导致数据可能存在缺失和潜在的分类错误，研究结果的解释需谨慎。尽管使用了结构化和人工审核的非结构化 EMR 数据来减少偏倚，但仍无法完全消除。其次，虽然 IPTW 有助于平衡队列，但两组之间可能仍存在无法测量的差异。戈舍瑞林 10.8mg 队列中存在在 3.6mg 和 10.8mg 之间转换的患者，且该队列中仅 28.5% 的患者使用过戈舍瑞林 3.6mg，纳入标准要求患者在初始治疗 6 个月内开始使用戈舍瑞林 10.8mg。此外，本研究无法区分戈舍瑞林是用于治愈性化疗期间的卵巢功能保护还是卵巢功能抑制。最后，本研究主要反映了美国 ConcertAI 网络内社区肿瘤实践的治疗模式，研究结果可能无法推广到学术机构或美国以外地区的患者。

结论

基于美国的这项真实世界研究显示，在绝经前乳腺癌患者中，3 个月注射一次戈舍瑞林 10.8mg 在 12 个月 rwEFS 率方面不劣于每月注射一次戈舍瑞林 3.6mg，这一结果与先前临床试验相似，为该患者群体使用戈舍瑞林 10.8mg 作为替代治疗方案提供了依据。