BAT1806/BIIB800 与托珠单抗(TCZ)的结构活性关系研究:生物类似药的关键质量属性相似性探索

【字体: 时间:2025年03月08日 来源:BioDrugs 5.4

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  为评估 BAT1806/BIIB800 与托珠单抗(TCZ)质量属性差异影响,研究人员开展结构活性关系研究,结果支持二者相似性结论。

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  在生物制药领域,托珠单抗(Tocilizumab,TCZ,商品名 RoActemra?/Actemra?)是一款明星药物。它是一种抗白细胞介素 - 6 受体(IL-6R)的人源化免疫球蛋白 G1 单克隆抗体(mAb),主要通过与可溶性和膜结合的 IL-6 受体竞争性结合,抑制 IL-6 信号通路,从而在类风湿关节炎等免疫介导疾病的治疗中发挥重要作用。然而,生物类似药在研发过程中,虽力求与原研药相似,但由于生产工艺、细胞培养参数和储存条件等因素影响,往往会出现一些差异。
BAT1806/BIIB800(Tofidence?/tocilizumab - bavi)作为 TCZ 的生物类似药,前期临床研究已证实其与 TCZ 在药代动力学、疗效、安全性和免疫原性等方面相当,且已在多个国家获批上市。不过,在全面的比较分析评估中发现,BAT1806/BIIB800 与 TCZ 在糖化、糖基化、电荷变体、疏水性、氧化和脱酰胺等质量属性上存在细微差异。为了确定这些差异是否会影响生物活性,进而影响临床效果,广州百奥泰生物制药股份有限公司(Bio - Thera Solutions Ltd)的研究人员 Yujie Liu、Jianhua Xie、Zhuxiang Li 等开展了一系列结构活性关系(SAR)研究。该研究成果发表在《BioDrugs》杂志上。

在研究方法上,研究人员采用了多种先进技术。在分析糖化差异时,运用液相色谱 - 质谱(LC - MS)进行完整和还原去糖基化质量分析,以及液相色谱 - 串联质谱(LC - MS/MS)进行肽图分析;糖基化研究中,涉及样本处理、磁珠纯化、超滤等步骤,并使用生物层干涉技术(bio - layer interferometry)和表面等离子共振(SPR)检测亲和力;电荷变体分析借助离子排斥色谱 - 高效液相色谱(IEC - HPLC);疏水性通过疏水相互作用色谱 - 高效液相色谱(hydrophobic interaction chromatography - HPLC)表征;氧化和脱酰胺研究则通过强制氧化和脱酰胺样本制备,再用 LC - MS/MS 进行分析;此外,还利用多种细胞实验和结合实验评估结合亲和力和功能活性。

研究结果显示:
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  1. 糖化:通过完整 LC - MS 分析发现,BAT1806/BIIB800 的糖化含量(10.08%)高于 TCZ(1.19%),且糖化修饰主要为单糖化,而 TCZ 以双糖化为主。应激糖化实验表明,二者糖化趋势相似,且主要修饰位点均不在互补决定区(CDR)。功能实验显示,即使总糖化含量高达 60%,应激诱导的糖化也不影响 BAT1806/BIIB800 和 TCZ 的结合活性、生物活性或功能效力。
  2. 糖基化:糖基化会影响 mAb 的 FcR 亲和力和效应功能。研究发现,去糖基化虽降低了 BAT1806/BIIB800 和 TCZ 对大多数 FcγRs 和 C1q 的亲和力,但对 FcRn 亲和力影响不大。且无论糖基化与否,二者均无 ADCC 和 CDC 活性,去糖基化也不影响与 IL-6R 的结合活性和功能效力。
  3. 电荷变体:BAT1806/BIIB800 和 TCZ 的电荷变体在经羧肽酶 B(CpB)处理后,IEC - HPLC 谱图相似,仅在主峰和碱性峰的一些特征上存在细微差异。对电荷变体的 PTM 分析显示,二者在不同电荷变体组分的 PTM 水平上具有相对相似性。功能评估表明,二者电荷变体的 IL-6R 结合和细胞效力活性均在规定质量范围内,新生儿 FcR 受体亲和力也相似。
  4. 疏水性:通过疏水相互作用色谱 - HPLC 分析,BAT1806/BIIB800 和 TCZ 的疏水部分峰形相似,仅在预峰、主峰和后峰存在细微差异。对疏水部分的 PTM 和糖基化修饰分析显示,二者总体相似。分子大小变体分析表明,二者在不同峰组分中的低分子和高分子含量分布相似。功能实验显示,疏水差异不影响二者的结合和细胞效力活性,且新生儿 FcR 亲和力相似。
  5. 氧化和脱酰胺:强制氧化实验表明,BAT1806/BIIB800 和 TCZ 在 5 个位点发生氧化修饰,虽二者在氧化速率和氧化位点比例上存在细微差异,但总氧化水平差异不超 1%。氧化会导致生物活性下降,不过在生理相关氧化水平下,细胞效力活性仍在规定质量范围内。强制脱酰胺实验中,二者的酸性峰和主峰变化趋势相似,脱酰胺不影响结合活性、细胞效力活性和 FcRn 亲和力。

综合研究结论和讨论部分,这些 SAR 研究表明,BAT1806/BIIB800 与 TCZ 在质量属性上的差异,无论是糖化、糖基化、电荷变体、疏水性、氧化还是脱酰胺方面的差异,均未对 BAT1806/BIIB800 的功能产生相关影响。结合已有的临床证据,这些结果充分证明了观察到的物理化学差异无临床相关性,进一步支持了 BAT1806/BIIB800 与 TCZ 相似的结论。这一研究成果对于生物类似药的研发和评估具有重要意义,为后续生物类似药的质量控制和临床应用提供了有力的参考依据,有助于推动生物类似药产业的发展,让更多患者能够用上安全有效的生物类似药。

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