肠道双歧杆菌与食管鳞状细胞癌的抗癌免疫反应及营养状况的关联研究

为探究双歧杆菌对食管鳞状细胞癌（ESCC）的影响，研究人员分析 213 例患者样本，发现其或可增强抗癌免疫反应，改善营养状况。

　　# 肠道双歧杆菌：食管鳞状细胞癌治疗的新希望？
在人体的微观世界里，肠道微生物群就像一个神秘的 “小宇宙”，时刻影响着我们的健康。其中，双歧杆菌作为胃肠道中的 “常驻居民”，近年来逐渐成为科研人员关注的焦点。大量研究发现，双歧杆菌在抑制炎症、影响癌症发展方面似乎有着独特的 “本领”。在黑色素瘤小鼠模型中，它展现出了肿瘤抑制的能力，与程序性死亡配体 1（PD-L1）抗体联合使用时，还能增强抗肿瘤治疗效果。

然而，在食管鳞状细胞癌（ESCC）这个领域，双歧杆菌却像是一个 “神秘过客”，人们对它知之甚少。ESCC 是一种在亚洲高发的恶性肿瘤，发病率和死亡率都不容小觑，5 年总生存率（OS）仅为 15 - 25%，患者的中位 OS 只有 13 个月。目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然为晚期食管癌患者带来了新的希望，但只有少数患者能从中持续获益，而且还存在原发性和获得性耐药的问题。在这样的背景下，探究双歧杆菌与 ESCC 之间的关系显得尤为重要，它或许能为 ESCC 的治疗开辟新的道路。

为了揭开这个谜团，日本熊本大学医学研究生院胃肠外科的 Haolin Wang、Yoshifumi Baba 等人开展了一项研究，相关成果发表在《Annals of Surgical Oncology》上。

研究人员为了深入探究双歧杆菌与 ESCC 的关系，采用了多种技术方法。他们收集了 213 例在熊本大学医院接受肿瘤切除术的 ESCC 患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织标本。通过定量聚合酶链反应（qPCR）对双歧杆菌基因组 DNA 进行定量分析；利用荧光原位杂交（FISH）技术确认双歧杆菌的存在；通过苏木精 - 伊红（H&E）染色评估肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的分布水平，免疫组织化学方法检测程序性死亡受体 1（PD-1）、PD-L1、分化簇 8（CD8）和叉头盒 P3（FOXP3）的表达；还通过术前 CT 图像评估患者的营养状况。

FISH 和 qPCR 检测双歧杆菌及长期结果

研究人员首先利用 FISH 技术确认了食管癌组织中双歧杆菌的存在，随后通过 qPCR 对 213 例 ESCC 患者样本中的双歧杆菌水平进行了量化分析。结果显示，23% 的肿瘤样本和 45% 的癌旁组织样本中检测到双歧杆菌。进一步分析发现，肿瘤组织和正常组织中双歧杆菌的存在与否与患者的病理特征并无显著相关性，而且食管癌组织中双歧杆菌与具核梭杆菌的数量也没有明显关联。通过 Kaplan - Meier 分析评估双歧杆菌与患者 OS 的关系，发现肿瘤组织和正常组织中双歧杆菌的存在与否均与患者 OS 无显著关联，这表明双歧杆菌可能无法作为该患者队列中 OS 的预后因素。

TIL 分布和肿瘤免疫反应

以往研究表明双歧杆菌在小鼠模型中可增强抗肿瘤免疫反应，但在 ESCC 患者中的作用尚不明确。研究人员通过 H&E 染色评估 TIL 分布水平，并对 ESCC 患者进行免疫组织化学检测。结果发现，双歧杆菌阳性的患者肿瘤组织中 TILs 水平显著降低，而在癌旁组织中两者无显著差异。在对肿瘤免疫相关蛋白的检测中，PD-1 和 CD8 的免疫组化染色显示，双歧杆菌阳性和阴性组在肿瘤组织和正常组织中均无显著差异；而 FOXP3 的表达在双歧杆菌阳性的正常组织和肿瘤组织中均显著降低，这表明双歧杆菌可能通过降低 FOXP3 + 淋巴细胞水平来增强抗肿瘤免疫反应。

术前营养状况

肌肉减少症与食管癌患者预后较差相关，因此研究双歧杆菌与术前营养状况的关系至关重要。研究人员分析了双歧杆菌与多种营养参数的相关性，发现双歧杆菌与患者的腰围、内脏脂肪和皮下脂肪无显著差异，但在正常组织中，双歧杆菌阳性的患者骨骼肌面积和体积显著更高；在肿瘤组织中，双歧杆菌阳性组的白蛋白和预后营养指数（PNI）水平较低。

综合研究结果，研究人员发现食管癌患者肿瘤组织和癌旁正常组织中双歧杆菌的存在对肿瘤浸润 CD8+ T 细胞无影响，但与 FOXP3+ T 细胞减少有关，这表明双歧杆菌可能通过降低 FOXP3+ T 细胞水平来增强抗肿瘤免疫反应。同时，正常组织中双歧杆菌的存在与更好的骨骼肌面积和体积相关，提示其对患者营养状况有积极影响。

不过，这项研究也存在一些局限性。由于研究是回顾性设计，无法排除反向因果关系的可能性，而且研究缺乏患者生活方式习惯的数据，也无法控制其他细菌的影响。尽管如此，该研究首次在 ESCC 患者中评估了双歧杆菌与 CD8 + 和 FOXP3+ T 细胞水平的关系，为后续研究肿瘤内微生物群与宿主免疫在食管癌进展中的相互作用奠定了基础。如果未来的研究能够进一步验证这些发现，或许可以为开发针对肠道微生物群和免疫细胞的食管癌预防和治疗策略提供有价值的思路。