衰老相关分泌表型（SASP）中的CCL11通过抑制少突胶质细胞成熟限制髓鞘再生

《Nature Communications》推荐：多发性硬化症（MS）患者随年龄增长出现髓鞘再生障碍的机制尚不明确。Georgetown University团队发现衰老细胞（SCs）在脱髓鞘病灶中积累，其分泌的CCL11通过衰老相关分泌表型（SASP）抑制少突胶质细胞成熟。遗传和药物清除衰老细胞可增强年轻和中年小鼠的髓鞘再生，而靶向CCL11中和抗体能部分模拟此效应。该研究揭示了衰老微环境限制神经修复的新机制，为MS的年龄相关进展提供了治疗靶点。

　　 研究背景 中枢神经系统的髓鞘再生能力随年龄增长显著下降，这一现象在多发性硬化症（MS）患者中尤为突出。MS患者从复发缓解型（RRMS）进展为继发进展型（SPMS）后，现有免疫调节疗法往往失效，而衰老是否参与这一过程尚不清楚。衰老细胞（Senescent Cells, SCs）以细胞周期停滞和分泌促炎因子（衰老相关分泌表型，SASP）为特征，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中已被证实加剧病理进程。但SCs是否通过SASP阻碍髓鞘再生，尤其是年龄相关的再生失败，仍是未解之谜。

关键方法与技术 Georgetown University的Phillip S. Gross团队联合多机构研究人员，结合遗传学模型（INK-ATTAC和p16^tdt小鼠）、药物干预（senolytic药物AP20187和Dasatinib/Quercetin）、MERFISH空间转录组（400基因panel）、蛋白质多重检测（32-plex SASP分析）及人MS患者血浆样本队列，系统研究了衰老细胞在脱髓鞘-髓鞘再生动态中的作用。

研究结果 1. 衰老细胞在脱髓鞘病灶中短暂出现 通过LPC诱导的脊髓脱髓鞘模型，发现年轻小鼠病灶中p16^INK4a阳性细胞在5天达峰（占髓系细胞的20%），随髓鞘再生逐渐减少。单细胞测序显示衰老相关基因（如SenMayo基因集）在病灶小胶质细胞/巨噬细胞中高表达，与少突胶质细胞分化负相关。

2. 衰老细胞在老年小鼠中持续积累 MERFISH揭示老年小鼠（18-22月龄）病灶中衰老相关标志物（如Spp1、Ctsb）表达更高且持久，伴随CCL11等SASP因子水平上升。蛋白检测显示老年病灶中CCL11、CXCL9等促炎因子显著增加，而senolytic治疗可逆转此现象。

3. Senolytic治疗改善年轻小鼠髓鞘再生 INK-ATTAC小鼠中，AP20187清除p16^INK4a阳性细胞后，年轻和中年小鼠的CC1⁺成熟少突胶质细胞增加，电镜显示g-ratio改善。但老年小鼠无显著获益，提示衰老微环境存在其他抑制因素。

4. CCL11直接抑制髓鞘形成 免疫荧光证实CCL11与p16^tdt+细胞共定位，中和抗体治疗提升年轻小鼠MBP⁺面积。体外实验显示重组CCL11使少突胶质细胞MBP表达降低50%，证实其细胞自主性抑制作用。MS患者血浆中CCL11水平与疾病进展正相关。

结论与意义 该研究首次阐明衰老小胶质细胞通过SASP（尤其是CCL11）建立抑制性微环境，是年龄相关髓鞘再生失败的关键机制。尽管senolytic疗法在老年模型中效果有限，但靶向特定SASP因子（如CCL11）可能绕过衰老细胞清除的局限性，为MS进展期提供精准干预策略。论文发表于《Nature Communications》，为神经修复与衰老交叉领域开辟了新方向。