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癌症治疗面临诸多挑战，传统疗法存在严重副作用和耐药性问题。为解决此问题，研究人员开展了关于准金属有机框架纳米酶 Q-MIL-53 (Fe) 的研究。结果显示，Q-MIL-53 (Fe) 能激活抗肿瘤免疫反应，与程序性细胞死亡蛋白 1 抗体联合可增强癌症免疫治疗效果，为癌症治疗开辟新途径。
癌症，这个人类健康的 “头号杀手”，多年来一直让医学界头疼不已。尽管近几十年来癌症治疗取得了一定进展，但它依旧是导致全球人口死亡的重要因素。传统的化疗、放疗和手术治疗，就像带着 “镣铐” 跳舞，不仅伴随着严重的副作用，还容易使肿瘤产生耐药性，治疗效果大打折扣。在这样的困境下，寻找更有效、更安全的癌症治疗策略迫在眉睫。铁死亡，作为一种新兴的受调节细胞死亡方式，因与铁介导的脂质过氧化相关，且在过程中能释放损伤相关分子模式（DAMPs），诱导免疫原性细胞死亡（ICD），进而激活抗肿瘤免疫反应，逐渐成为癌症治疗研究的热门方向。纳米酶，凭借其独特的类酶活性和可设计性，也为癌症治疗带来了新的希望。
在这样的背景下，常州大学药学院、扬州大学化学化工学院等多个国内研究机构的研究人员携手合作，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于一种铁基准金属有机框架纳米酶 Q-MIL-53 (Fe) ，深入探究其在癌症治疗中的潜力。研究发现，Q-MIL-53 (Fe) 展现出卓越的多酶模拟活性，能有效消耗谷胱甘肽（GSH），诱导肿瘤细胞发生铁死亡和 ICD，从而激活机体的抗肿瘤免疫反应。更令人惊喜的是，当 Q-MIL-53 (Fe) 与程序性细胞死亡蛋白 1 抗体（anti-PD-L1）联合使用时，对肿瘤的抑制和转移的抑制效果显著增强。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为癌症免疫治疗提供了新的思路和方法，有望打破现有癌症治疗的困局，给众多癌症患者带来新的曙光。
研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。在材料表征方面，通过扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）、X 射线衍射（XRD）、X 射线光电子能谱（XPS）等技术，对 MIL-53 (Fe) 及其衍生物的形态、结构和化学组成进行了详细分析。在酶活性研究中，采用了紫外 - 可见分光光度法测定过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）等模拟活性，利用电子自旋共振（ESR）光谱验证羟基自由基的产生。在细胞实验方面，运用 CCK8 法检测细胞毒性，通过流式细胞术分析细胞凋亡、细胞内活性氧（ROS）水平、脂质过氧化（LPO）水平等。在动物实验中，建立了 Balb/c 小鼠 4T1 肿瘤模型，通过监测肿瘤体积和重量评估治疗效果，并进行组织学和免疫组化分析。
形态学表征
研究人员通过热重分析（TGA）确定了 MIL-53 (Fe) 的热分解温度范围，以此为依据在不同温度下对其进行煅烧处理，得到 Q-MIL-53 (Fe)、MIL-53 (Fe)-400 和 MIL-53 (Fe)-500。SEM 和 TEM 图像显示，Q-MIL-53 (Fe) 在 350°C 煅烧时能较好地保持 MIL-53 (Fe) 的纺锤形形态和结构，而 MIL-53 (Fe)-400 和 MIL-53 (Fe)-500 随着煅烧温度升高，结构逐渐被破坏，出现表面粗糙、纳米颗粒聚集等现象。XRD、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、拉曼光谱等分析进一步证实了随着温度升高，MIL-53 (Fe) 的结构逐渐发生演变，从部分脱配体到形成 Fe3O4纳米颗粒。XPS 和 X 射线吸收光谱（XAS）分析则揭示了 Fe、O、C 离子的化学环境和配位环境的变化，表明通过控制脱配体策略成功对催化金属位点的配位构型进行了修饰。
多酶活性及机制
实验表明，Q-MIL-53 (Fe) 具有高效的 GSH 消耗能力，在 12 小时内可使 GSH 完全耗尽，而 MIL-53 (Fe) 和 MIL-53 (Fe)-400/500 在相同时间内无法完全消耗 GSH。在 POD 模拟活性方面，Q-MIL-53 (Fe) 表现突出，在室温下产生?OH 的能力优于其他样品，且对酸性环境敏感，在酸性肿瘤微环境（TME）中能更有效地发挥作用。其 POD 模拟催化性能与辣根过氧化物酶（HRP）相当，稳态催化动力学研究显示，Q-MIL-53 (Fe) 对底物的亲和力更高。Q-MIL-53 (Fe) 还具有较强的 CAT 模拟活性，能催化产生 O2 ，以及显著的 SOD 模拟活性，可有效清除 O2。通过密度泛函理论（DFT）计算，揭示了 Q-MIL-53 (Fe) 多酶活性的内在机制，包括 H2O2在 Fe 原子上的吸附和分解过程，以及 GSH 在 Fe 中心的吸附和反应途径。
体外抗肿瘤性能
Q-MIL-53 (Fe) 具有良好的生物相容性，对正常细胞系 L929 的毒性较低，且能被 4T1 细胞有效摄取。在乳腺癌细胞（4T1 和 MCF-7 细胞）实验中，Q-MIL-53 (Fe) 表现出高效的抗肿瘤活性，其半最大抑制浓度（IC50）低于 MIL-53 (Fe)。Q-MIL-53 (Fe) 处理 4T1 细胞后，细胞早期凋亡和晚期凋亡比例显著增加，细胞内 ROS 水平明显升高，导致更多细胞死亡。进一步研究发现，Q-MIL-53 (Fe) 主要定位于 4T1 细胞的线粒体，可引起线粒体膜电位（MMP）下降、形态改变，降低谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的表达和活性，从而导致 LPO 积累，诱导铁死亡。同时，Q-MIL-53 (Fe) 能诱导 4T1 细胞表面钙网蛋白（CRT）暴露、高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）释放和三磷酸腺苷（ATP）分泌，增强癌细胞的免疫原性，引发 ICD。RNA-seq 分析显示，Q-MIL-53 (Fe) 处理 4T1 细胞后，多个与铁死亡、线粒体代谢等相关的基因表达发生变化，进一步证实了其对细胞内酶促途径的调节作用。
体内治疗效果
在 Balb/c 小鼠 4T1 肿瘤模型中，Q-MIL-53 (Fe) 表现出显著的体内治疗效果。与生理盐水组和 MIL-53 (Fe) 组相比，Q-MIL-53 (Fe) 治疗组的肿瘤生长受到明显抑制，肿瘤体积和重量显著减小。组织学分析表明，Q-MIL-53 (Fe) 处理的肿瘤细胞损伤严重，增殖细胞减少，凋亡细胞增加，GPX4 表达下调。Q-MIL-53 (Fe) 还能诱导肿瘤组织中 CRT 暴露和 HMGB1 释放，抑制肿瘤肺转移，减小脾脏大小，提示其可降低免疫抑制，促进抗肿瘤免疫。此外，Q-MIL-53 (Fe) 能激活树突状细胞（DC）成熟，促进 T 细胞浸润，增强局部免疫反应。与 anti-PD-L1 联合使用时，Q-MIL-53 (Fe) 能显著抑制肿瘤生长和转移，展现出协同抗肿瘤效应，且联合治疗具有良好的生物安全性。
综上所述，本研究成功合成了源自 MIL-53 (Fe) 的纺锤形纳米酶准金属有机框架 Q-MIL-53 (Fe) 。Q-MIL-53 (Fe) 具有增强的 POD、CAT 模拟活性和 GSH 消耗能力，在体外和体内均表现出优异的抗肿瘤效果。其作用机制主要通过诱导 LPO 积累和激活铁死亡，同时诱导 ICD，促进免疫激活。此外，Q-MIL-53 (Fe) 与 anti-PD-L1 联合治疗具有协同效应，为癌症免疫治疗提供了新的策略和潜在的高性能纳米酶平台。该研究不仅验证了准金属有机框架的抗肿瘤活性和免疫治疗诱导潜力，还为开发新型抗肿瘤纳米酶提供了新的思路和方向，在癌症治疗领域具有重要的理论意义和临床应用前景。
