综述：阿尔茨海默病神经炎症的关键 “液体密码”：YKL-40、sTREM2 和 GFAP 的深度解析

研究人员开展阿尔茨海默病（AD）神经炎症相关液体生物标志物研究，发现 YKL-40、sTREM2 和 GFAP 与疾病进程有关，对 AD 诊疗意义重大。

　　在衰老的进程中，有一种可怕的疾病正悄然威胁着人们的大脑健康，它就是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。这是一种慢性神经退行性疾病，患者的大脑会出现细胞外 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块、细胞内神经原纤维缠结，还伴随着神经元和突触的丢失。随着病情发展，患者的认知、功能和行为会逐渐受损，给患者及其家庭带来沉重的负担。

目前，AD 的诊断和治疗面临诸多挑战。在疾病早期，症状不明显，难以准确诊断，而到了症状明显时，病情往往已经进展到较严重阶段。因此，寻找能够在早期发现 AD、监测疾病进展、预测患者预后的生物标志物至关重要。神经炎症在 AD 的发病过程中起着关键作用，从疾病的临床前期就已开始。而脑脊液和血液中的神经炎症液体生物标志物，或许能为我们提供大脑组织微环境变化的重要信息。基于此，来自卢森堡大学卢森堡系统生物医学中心、麦吉尔大学等多个研究机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Molecular Psychiatry》上。

为了探究神经炎症液体生物标志物与 AD 发病机制的关系，以及这些生物标志物变化对患者长期临床结局的影响，研究人员按照 Cochrane 系统评价干预手册和系统评价与荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，进行了系统的文献回顾。他们通过 OvidSP? 平台，在 MEDLINE?、Embase? 和 PsycINFO? 数据库中搜索 2012 年 2 月至 2023 年 2 月期间发表的有关 AD 或 AD 所致轻度认知障碍（MCI）的英文文章，筛选出 54 项符合要求的研究进行详细分析。

YKL-40 作为 AD 的神经炎症生物标志物

研究纳入了 9 项关于 YKL-40 的研究。总体而言，多数研究表明，不同临床阶段认知障碍患者的 YKL-40 水平高于认知未受损的对照组。其中，AD 痴呆患者脑脊液中的 YKL-40 水平比认知未受损的对照组高出 1.2 - 1.7 倍。不过，在 MCI 阶段和临床前期，YKL-40 水平的差异并不总是具有统计学意义。在对部分研究对象按核心 AD 生物标志物分层后发现，认知受损的 Aβ 阳性（Aβ+）受试者的脑脊液 YKL-40 水平，显著高于认知未受损的 Aβ 阴性（Aβ-）受试者。

sTREM2 作为 AD 的神经炎症生物标志物

7 项关于 sTREM2 的研究被纳入分析。部分研究显示，AD 不同临床阶段认知障碍患者的 sTREM2 水平，显著高于认知未受损的对照组。在按 A-T-N 框架生物标志物分层的研究中，部分具有特定生物标志物谱的受试者，其脑脊液 sTREM2 水平更高。但也有研究表明，在血清或血浆中测量 sTREM2 水平时，不同组间没有统计学差异。并且在 AD 临床前期最早的无症状阶段，携带 A+/TN - 生物标志物谱的受试者，脑脊液 sTREM2 水平有所下降。

GFAP 作为 AD 的神经炎症生物标志物

11 项关于 GFAP 的研究纳入其中。多数研究表明，AD 不同临床阶段认知障碍患者的 GFAP 水平，高于认知未受损的对照组。在对患者按核心 AD 生物标志物分层的研究中，发现 Aβ+ 患者的血浆 GFAP 水平，显著高于 Aβ- 患者。此外，有研究指出，血浆 GFAP 水平在预测患者认知能力下降方面具有一定潜力，甚至在 AD 临床前期无症状阶段也能发挥作用。

神经炎症生物标志物的纵向研究

研究还识别出 9 项纵向研究，这些研究评估了神经炎症 AD 生物标志物变化的长期结果。部分研究表明，YKL-40 与认知变化有关，较高的脑脊液 YKL-40 水平会增加无痴呆患者患 AD 痴呆的风险，且在 Aβ+ 个体中，脑脊液 YKL-40 与神经退行性变标志物的关联更强。同时，多项纵向研究提示，GFAP 有可能作为预测认知能力随时间下降的生物标志物，其基线水平与认知能力下降、AD 发病风险以及 Aβ 积累均相关。

综合来看，研究发现脑脊液中的 YKL-40 在 AD 痴呆患者中升高，脑脊液 sTREM2 在 AD 临床前期具有 Aβ 病理的患者中水平较高，血浆 GFAP 在 AD 痴呆患者和有 Aβ 病理的临床前期患者中均持续升高，且血浆 GFAP 的纵向变化对预测患者认知能力下降有帮助。这些生物标志物在不同疾病阶段的变化，进一步证实了神经炎症在 AD 发病机制中的重要作用，也凸显了它们在未来临床实践和 AD 研究中的潜在应用价值。不过，目前的研究也存在一定局限性，如部分研究缺乏生物标志物支持的诊断，纵向研究数量有限等。未来还需要更多纵向研究，进一步明确这些生物标志物在预测长期认知结局方面的临床效用。

在研究方法上，研究人员主要通过数据库检索获取文献，按照严格的纳入和排除标准筛选文献，由两名独立的评审人员对文献进行筛选和数据提取。对于筛选出的研究，根据研究类型，对相关数据进行整理和可视化分析，如对横断面研究的生物标志物水平进行列表和绘制气泡图，对纵向研究的生物标志物水平变化、随访时间和主要结果进行列表和可视化。通过这些方法，全面、系统地分析了神经炎症相关液体生物标志物与 AD 的关系。