非甾体盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮：射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者治疗新希望

为探究非奈利酮对心力衰竭患者的疗效，研究发现其优于安慰剂，开启治疗新时代。

　　在心血管疾病的治疗领域，心力衰竭（Heart Failure，HF）一直是个棘手的难题，尤其是射血分数轻度降低（HFmrEF）或保留（HFpEF）的心力衰竭患者的治疗，存在诸多挑战。传统的甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs），如螺内酯和依普利酮，虽然是射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者治疗的基础用药，但在实际应用中却困难重重。一方面，在日常临床实践中，这些药物常因高钾血症、肾功能急性恶化等不良反应，导致用药不足、剂量不足或停药。另一方面，对于 HFmrEF 和 HFpEF 患者，甾体 MRAs 的疗效并不明确，相关指南的推荐也较为保守，这使得寻找更安全有效的治疗方法迫在眉睫。

在此背景下，来自希腊塞萨洛尼基亚里士多德大学医学院的研究人员开展了关于非奈利酮（Finerenone）的研究。相关成果发表在《American Journal of Cardiovascular Drugs》上，为这类患者的治疗带来了新的曙光。

研究人员主要通过临床试验的方法开展研究。在多项前期小规模试验的基础上，开展了大规模的 III 期临床试验 FINEARTS-HF（Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients with Heart Failure），该试验纳入了 6001 名 HFmrEF 和 HFpEF 患者，以探究非奈利酮相较于安慰剂的疗效与安全性 。

研究结果如下：

1. FINEARTS-HF 试验的主要心血管结局：在 FINEARTS-HF 试验中，经过 32 个月的中位随访期，与安慰剂相比，非奈利酮使主要复合终点（总 [首次和复发] 心力衰竭恶化事件或心血管死亡）的发生率降低了 16%。在主要复合终点的各个组成部分中，非奈利酮使心力衰竭恶化事件的总数减少了 18% ，但在心血管死亡风险的降低上，与安慰剂相比无显著差异。
2. 对肾脏结局的影响：虽然 FINEARTS-HF 试验并非旨在探索对肾脏结局的影响，但研究发现，非奈利酮在治疗的前 6 个月，使尿白蛋白与肌酐比值较安慰剂组早期降低了 30%，且这种降低蛋白尿的效果持续到试验结束。同时，非奈利酮分别使新发微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的风险降低了 24% 和 38% 。不过，非奈利酮并未改善肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥50% 或肾衰竭的复合结局。
3. 非奈利酮的作用机制探讨：非奈利酮对心脏和肾脏的保护作用被认为主要通过非血流动力学机制介导。在 FINEARTS-HF 试验的前 6 个月，服用非奈利酮的患者平均诊室收缩压低于安慰剂组，但调整治疗引起的诊室收缩压变化后，非奈利酮改善主要复合心血管结局的疗效并未改变 。另外，通过动态血压监测发现，非奈利酮具有强效的降压作用，且这种作用在白天和夜间均持续存在，说明其改善心脏和肾脏结局至少部分是由血流动力学介导的。
4. 安全性方面：在安全性上，正如预期，非奈利酮组高钾血症事件的发生比安慰剂组更常见，但严重的、有临床影响的高钾血症事件很少见。非奈利酮组严重高钾血症（血清钾水平≥6.0 mmol/L）的发生率仅为 3%，而安慰剂组为 1.4%。相反，非奈利酮组低钾血症（血清钾水平 < 3.5 mmol/L）的发生率低于安慰剂组（4.4% vs. 9.9%）。
5. 与 SGLT-2 抑制剂联合使用的效果：在参与 FINEARTS-HF 试验的患者中，13.6% 的患者在基线时正在接受钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂的治疗。研究发现，无论患者是否同时使用 SGLT-2 抑制剂，非奈利酮对主要复合心血管结局的治疗效果相似。这表明，与单一疗法相比，SGLT-2 抑制剂与非甾体 MRA 非奈利酮联合使用，可能为 HFmrEF 和 HFpEF 患者提供额外的心脏保护益处。

综上所述，FINEARTS-HF 试验的积极结果，为 HFmrEF 和 HFpEF 患者的治疗开启了新篇章。非奈利酮作为一种新型的非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，在改善心血管结局方面表现出色，且副作用相对更易接受。同时，其与 SGLT-2 抑制剂联合使用的潜在协同作用，也为临床治疗提供了更多的选择。目前，针对不能耐受或不适合使用甾体 MRAs 的 HFrEF 患者，非奈利酮的安全性和有效性正在进行 FINALITY-HF 试验（NCT06033950）的研究。如果该试验也能取得积极结果，那么在可预见的未来，非奈利酮有望成为治疗全射血分数范围心力衰竭患者心血管风险的重要药物，为心血管疾病的治疗带来新的突破。