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为改善结直肠癌（CRC）预后评估和治疗，研究人员构建 9 基因预后模型，对临床治疗有指导意义。
结直肠癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，在全球范围内，其发病率和死亡率都相当高。每年，都有大量的新发病例和因结直肠癌去世的患者。尽管在高收入国家，由于筛查和内镜下息肉切除术的普及，结直肠癌的发病率有所下降，但年轻人患结直肠癌（早发性结直肠癌）的情况却在增多。同时，家族史、肥胖、不良饮食以及长期炎症性肠病等因素，都与结直肠癌的发生密切相关。
目前，结直肠癌的治疗手段包括手术切除、化疗、放疗和靶向治疗等。手术切除是治愈的关键，而辅助化疗、术前放疗等也在一定程度上改善了患者的预后。然而，现有的预测预后和治疗反应的生物标志物，如癌胚抗原（CEA）和糖类抗原 19 - 9（CA19 - 9），敏感性和特异性并不理想，这就使得寻找更精准的生物标志物变得尤为重要。
在此背景下，广东省人民医院（广东省医学科学院）、南方医科大学胃肠外科等机构的研究人员开展了一项研究，旨在探索结直肠癌组织中不同细胞类型的分布、基因表达特征及其与临床预后的关系，并构建新的预后模型。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员在此次研究中用到了多项关键技术方法。他们从基因表达综合数据库（GEO）和癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取数据，其中 GEO 数据库提供了单细胞数据和基因芯片数据，TCGA 数据库提供了结直肠癌的 mRNA 表达数据。利用单细胞分析技术，对获取的单细胞数据进行处理，包括去除异常样本、标准化、归一化、主成分分析（PCA）和均匀流形近似与投影（UMAP）降维等操作，以确定细胞类型和标记基因。通过构建预后模型，运用 LASSO 回归分析确定与预后相关的基因，并建立风险评分公式。此外，还采用了免疫细胞浸润分析、药物敏感性分析、基因集变异分析（GSVA）、基因集富集分析（GSEA）等多种生物信息学方法，对数据进行深入分析。
研究结果如下：
- 细胞聚类与注释：研究人员通过单细胞分析，将 scRNA - seq 数据集（GSE221575）分为 19 个细胞簇，并将其注释为 11 种不同的细胞类型，包括浆细胞、T 细胞、自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）、巨噬细胞、B 细胞等。进一步分析发现，上皮细胞在肿瘤发生中的贡献最大。
- 预后模型构建与验证：利用从上皮细胞中筛选出的候选基因，通过 LASSO 回归分析构建了一个由 9 个基因（S100P、PIGR、RAB11FIP1、USP53、CDH1、LGALS4、ATP10B、SLC12A2 和 LAMB3）组成的预后模型。根据风险评分将患者分为高风险组和低风险组，生存分析显示，高风险组的生存率明显低于低风险组。在训练集、测试集以及来自 GEO 数据库的外部验证集中，该模型都表现出良好的预测性能。
- 免疫细胞浸润分析：研究人员分析了风险评分与肿瘤免疫浸润的关系，发现高风险组中活化的树突状细胞、浆细胞和静息 CD4+记忆 T 细胞水平显著降低，而 M0 巨噬细胞和 CD8+ T 细胞水平显著升高。风险评分与 M0 巨噬细胞、CD8+ T 细胞和 M2 巨噬细胞呈显著正相关，与静息 CD4+记忆 T 细胞、活化的树突状细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞呈显著负相关。这表明高风险组的肿瘤微环境（TME）可能处于免疫抑制状态，有利于肿瘤生长。
- 潜在分子机制分析：通过药物敏感性分析，研究人员发现风险评分与多种化疗药物的敏感性相关，低风险组对 5 种化疗药物敏感，高风险组仅对 1 种化疗药物敏感。GSVA 和 GSEA 分析表明，高风险组和低风险组在多个信号通路存在差异，如 HEDGEHOG 信号通路、Wnt 信号通路、细胞黏附分子相关通路等，这些通路参与了肿瘤的发生和发展。
- 列线图模型构建：研究表明，风险评分是结直肠癌患者的独立预后因素。基于风险评分和临床症状构建的列线图模型，能够对患者的 3 年和 5 年生存率进行预测，具有较高的预测准确性。
研究结论和讨论部分指出，该研究构建的风险评分模型具有良好的预测性能，为结直肠癌患者的个性化治疗提供了有价值的参考。例如，对于高风险组患者，考虑到其肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞和巨噬细胞的浸润情况，可尝试采用嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T）免疫疗法或嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR - M）免疫疗法，但同时需注意 M2 巨噬细胞导致的免疫抑制环境，可能需要激活 CD8+ T 细胞转化为 M1 巨噬细胞以发挥免疫功能。此外，根据药物敏感性分析结果，高风险组对酪氨酸激酶抑制剂敏感，提示可尝试使用西妥昔单抗和帕尼单抗等 EGFR 靶向药物进行治疗。然而，该研究也存在一些局限性，如所有队列研究均为回顾性研究，需要前瞻性队列研究进一步验证；基因功能和药物敏感性需通过细胞实验进一步确认；公共数据库中 scRNA - seq 样本数量和规模有限，可能导致分析存在偏差。未来需要进行多中心、大样本、前瞻性双盲试验，以进一步完善和验证该模型。尽管如此，该研究仍为结直肠癌的研究和治疗开辟了新的方向，对提高患者的生存率具有重要意义。
