大肠杆菌 K1 型脑膜炎通过肠道 - 脑轴引发神经病变的机制新发现

为探究大肠杆菌 K1（E. coli K1）脑膜炎致病机制，研究人员构建模型，发现其可引发系列反应致神经病变，为治疗提供策略。

　　在人体的微观世界里，隐藏着许多与健康息息相关的奥秘，其中肠道和大脑之间的联系，也就是肠道 - 脑轴（GBA），一直是科学家们关注的焦点。大肠杆菌 K1（E. coli K1）是一种很 “厉害” 的细菌病原体，它引发的脑膜炎不仅会在早期带来胃肠道症状，还会给幸存者的中枢神经系统造成严重损伤，导致长期的神经问题。而且，有研究发现帕金森病（PD）患者似乎更容易有某些感染或炎症性肠病（IBD）的病史，同时，产基因毒素 colibactin 的大肠杆菌在 IBD 发病机制中起重要作用，这就暗示了儿童时期的 E. coli K1 脑膜炎和 PD 病因之间可能存在联系。然而，由于缺乏相关的人类多器官模型来研究肠道 - 脑轴的全身性炎症，E. coli K1 导致神经病变的细胞机制一直没有被完全弄清楚。

为了揭开这个神秘的面纱，来自韩国成均馆大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，这一成果对于理解 E. coli K1 脑膜炎的致病机制以及开发相关治疗策略具有重要意义。

研究人员为了开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：
一是构建微流控芯片模型，通过软光刻技术制作包含多个细胞培养腔室的微流控芯片，模拟人体肠道 - 脑轴的环境；二是细胞培养与处理，对多种人体细胞如肠道上皮细胞（EP）、脑内皮细胞（EC）等进行培养和处理，并进行细胞共培养和感染实验；三是免疫荧光染色，对细胞进行固定、透化、封闭等处理后，用特定抗体标记目标蛋白，再用荧光显微镜观察和分析。

下面来看看具体的研究结果：

1. 构建人类肠道 - 脑炎症轴模型：研究人员通过在微流控芯片的三个腔室中共同培养肠道上皮细胞、脑内皮细胞、神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞，构建了 GBA 芯片系统。在这个模型中，E. coli K1 感染会导致肠道上皮细胞和脑内皮细胞受损，还会引发神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的神经炎症和神经退行性相关蛋白标记变化，同时发现多个器官中炎症细胞因子水平升高，强调了全身炎症在 E. coli K1 脑膜炎相关神经病变中的关键作用。
2. 肠道和外周促炎 IL - 6 促进血脑屏障（BBB）损伤：在肠道上皮细胞中，E. coli K1 感染会导致线粒体钙积累和活性氧（ROS）增加，引发肠道屏障破坏和 α - 突触核蛋白（αSyn）磷酸化。在脑内皮细胞中，虽然没有观察到严重损伤，但 E. coli K1 感染会诱导 p38 - MAPK 磷酸化，IL - 6 会进一步激活 p65 - NFκB 信号通路，促进 NLRP3 炎症小体激活，导致血脑屏障破坏。
3. 反应性星形胶质细胞 IFN - γ 抑制小胶质细胞吞噬作用，加剧神经炎症：研究人员建立了芯片上的中枢免疫监视模型，发现 E. coli K1 感染会导致星形胶质细胞产生 IFN - γ，IFN - γ 会抑制小胶质细胞对 E. coli K1 的吞噬作用，使小胶质细胞处于更炎症的表型，增加一氧化氮（NO）和 ROS 的产生，损害吞噬功能，从而加剧神经炎症。
4. E. coli K1 导致神经元 DNA 损伤，引发一系列变化：研究人员利用神经元 / 星形胶质细胞共培养模型和神经元 / 星形胶质细胞 / 小胶质细胞三培养模型，发现 E. coli K1 感染会导致神经元 DNA 双链断裂（DNA - DSB），引起细胞周期停滞和组蛋白修饰，增加 H3K4 三甲基化（H3K4me3）水平，导致 αSyn 表达上调。在三培养模型中，还观察到 p - αSyn 水平升高，伴随神经元 ROS 增加，这表明神经元表观遗传修饰和 ROS 是诱导 p - αSyn 积累的关键因素。

在研究结论和讨论部分，研究人员揭示了 E. coli K1 诱导的脑膜炎会导致神经元 DNA - DSB，引发细胞衰老和 H3K4me3 水平变化，进而影响 αSyn 表达，而小胶质细胞炎症产生的 ROS 会使 αSyn 磷酸化，这为 E. coli K1 感染作为 α - 突触核蛋白病发病的潜在风险因素提供了机制上的见解。同时，研究也指出了一些局限性，如模型未包含血液免疫细胞，简化的血脑屏障模型不能完全重现人体血脑屏障的复杂细胞相互作用等。不过，这一研究成果仍然为细菌性脑膜炎后的治疗提供了潜在的治疗策略，有望预防突触核蛋白病的发生，对未来相关疾病的研究和治疗具有重要的指导意义，也为进一步深入研究肠道 - 脑轴在神经疾病中的作用奠定了基础。